米兄弟是徐州東海縣人，是當地富商。當時徐州牧時，糜竺被要求從事其他驅趕，僅次於州牧。
陶謙死時把徐州托付給劉備，劉備在糜竺、糜芳、陳登的支持下接管了徐州。被曹操打敗後，呂布投奔劉備，劉備收留了呂布，而呂布則利用了劉備與袁術的對抗。
劉備也被袁術打敗了，很尷尬。糜竺把家產給了劉備，劉備重整旗鼓。曹操打了糜竺的兄弟，任命糜竺為宛縣令，任命糜竺為將軍，但糜竺的兄弟拒絕了，壹心追隨劉備。
建安十九年，劉備拿下益州，糜竺封為將軍，地位仍在諸葛亮之上，而糜芳留在荊州任南郡太守，幫助關羽鎮守荊州。關羽是壹個驕傲的人，他總是看不上別人，包括糜芳和傅士仁。
建安二十四年，呂蒙乘關羽北攻襄樊之機，白衣渡江，攻荊州。傅士仁和糜芳先後投降。最終關羽失去荊州，被孫權殺死。糜竺向劉備負荊請罪。劉備覺得這和糜竺沒有關系，好好安慰糜竺，但糜竺還是很慚愧，最後病倒死去。
其實糜芳在東吳的日子也不好過，有些東吳人會鄙視糜芳的不忠。比如糜芳的船遇到了虞翻的船，糜芳人要虞翻的船讓路。羽凡出來諷刺糜芳在荊州不忠，糜芳很慚愧。他關上窗戶，讓於凡的船先過去。
還有壹次，羽扇的馬車經過糜芳的營地，糜芳的人不肯開門，羽扇的車馬過不去。於凡又出來諷刺:妳不應該打開，米芳，妳看看妳都幹了些什麽。糜芳聽後，心裏更加慚愧。東吳的糜芳應該和回歸曹魏的宇金是壹樣的。