(1)遺傳因素:5%的患者有家族史。患者的親屬，如同卵雙胞胎DR2和DR3母女，更有可能患有這種疾病。最近的免疫遺傳學研究證明，大多數患者與DR2或DR3有關。當C4a缺乏時，SLE的患病率增加。t細胞受體也與SLE易感性有關。
TNF-α的低水平可能是狼瘡性腎炎的遺傳基礎。
(2)環境因素:該病常在以下因素的作用下發生或加重。
①病毒感染:許多事實提示本病可能與慢病毒(C型RNA病毒)感染有關。
從NZB/NEWF1小鼠中分離出C-RNA病毒，並在腎小球沈積物中發現抗-C-病毒抗體。尚未證明其與人類發病機制中的任何病原體直接相關。病原體可能只是多克隆B細胞的壹種刺激因子，促進了疾病的發生。
②陽光和紫外線:25% ~ 35%的SLE患者對陽光過敏。大多數學者認為這種疾病與陽光中的紫外線有關。紫外線照射可使皮膚DNA轉化為胸腺嘧啶二聚體，提高免疫原性，使角質形成細胞產生白細胞介素1，增強免疫反應。
③性激素:女性SLE發病率遠高於男性，但這種差異在兒童和老年人之間並不明顯，提示生長期體內雌激素水平在SLE發病中起重要作用。妊娠期SLE的變化還與性激素水平有關。妊娠前三個月病情加重與孕婦血液中雌激素水平升高有關。此後由於孕酮水平迅速升高，孕酮與雌二醇的比值也相應升高，從而使病情相對穩定，產後孕酮水平下降，病情可能再次加重。最近發現SLE患者血清催乳素水平升高，導致性激素的繼發性變化，其機制有待進壹步研究。
④藥物:有些藥物是半抗原，壹旦進入已經處於超敏反應狀態的SLE體內，就會誘發免疫反應和SLE癥狀。這類藥物常用:青黴素、鏈黴素、頭孢菌素、磺胺類、保泰松、金制劑等。通常，停藥並不能阻止疾病的發展。另壹類是引起狼瘡樣綜合征的藥物，如肼屈嗪、普魯卡因胺、氯丙嗪、苯妥英鈉、異煙肼等。長期大量應用此類藥物的患者可能出現SLE的臨床癥狀和免疫學改變。這種藥物性狼瘡樣綜合征的癥狀可自行消退或停藥後仍有少量癥狀。藥物性狼瘡樣綜合征與特發性紅斑狼瘡的區別是:臨床表現較輕，較少累及腎臟、皮膚和神經系統；發病年齡較大；病程短而輕；血液中的補體不減少；血單鏈DNA抗體陽性。
⑤生物制品和血液制品:大量臨床實踐證實，丙種球蛋白、疫苗、轉移因子、幹擾素、免疫核糖核酸等生物制品是亞臨床SLE患者的敏感刺激因子。壹旦引發急性發作，即使停藥也無法終止其發展。SLE患者的臨床輸血(包括血漿、血液可見成分、白蛋白等。)會導致不可逆的惡化，甚至死亡。
這說明生物制品和輸血都是SLE的誘發因素或惡化因素。
⑥食物:國內外臨床資料證實，日常飲食構成在SLE發病中有重要作用。在我國誘發SLE發作的食物中，最常見的是無鱗魚(海魚有章魚、臺灣章魚、旗魚，淡水魚有黑魚、鯰魚)和幹鹹海產品(各種魚幹、海米幹等。).另外，含補骨脂素的食物，如芹菜、無花果；含有肼基因的食物，如蘑菇、煙熏食品等。含有左旋刀豆的食物，如苜蓿種子和其他豆類，也與這種綜合征有關。這些往往被臨床醫生和患者所忽視，嚴重幹擾或影響了病程的轉歸。
⑦情緒和心理狀態:長期處於緊張和過度抑郁狀態的人，或壹直處於靜止狀態的SLE患者，壹旦受到嚴重刺激或過度抑郁，容易誘發疾病急性發作。這種情緒效應通過神經-免疫-內分泌網絡發揮致病作用。這種情況多見於女性SLE患者，因為女性的神經免疫內分泌調節比男性弱，關鍵作用是雌激素對這個網絡的調節比男性激素弱。
(3)異常免疫反應:壹個遺傳素質LE的人，在上述誘因的作用下，使抗體的免疫穩定性發生紊亂，表現為B淋巴細胞的高度活化，產生多種針對自身組織的自身抗體，包括細胞核及各種核成分、細胞膜、細胞質及各種組織成分，其中抗核抗體尤為重要。B細胞功能亢進的原因有:①抑制性T細胞數量喪失，功能也降低，使其無法有效調節B細胞，從而形成大量自身抗體，引發疾病。②有人認為輔助性T細胞功能過強，導致免疫調節紊亂，產生大量自身抗體。(3)也有人提出，可能是單核細胞或巨噬細胞過於活躍，可通過產生某些因子刺激輔助性T細胞或直接刺激B細胞，從而引起自身免疫。④發現狼瘡鼠早期存在B細胞過度活躍，但未發現調節T細胞的缺陷。提示產生自身抗體的B淋巴細胞株逃避了T細胞的控制和調節，即當T淋巴細胞的調節功能正常時，它也能產生自身抗體。
SLE患者細胞因子分泌異常。IL-1由單核細胞和巨噬細胞合成，可使SLE的B細胞增殖，介導B細胞產生IgG，形成免疫復合物，引起組織損傷。IL-1可誘導IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子的產生，與狼瘡性腎炎的發生有關。約50%的患者血清IL-2水平升高，幾乎所有患者的IL-2R水平均較高，且活動期高於緩解期。IL-2主要由CD4+T細胞產生。SLE患者IL-6水平升高與中樞神經系統受累有關。
在SLE活動期，IL-10水平升高，IL-10在B細胞異常活化中起重要作用。
SLE患者血液中的自身抗體大致可以分為以下幾類:壹類是針對DNA、核蛋白等核成分的抗體，統稱為抗核抗體，是所檢查的自身抗體中種類最多的，目前已知的有30多種。其中壹些抗體對某些疾病具有高度特異性，如抗ds-DNA和抗Sm抗體，它們是SLE的特征性抗體。所謂的le因子是壹種抗DNA抗體，它與血液中的DNA形成免疫復合物，沈積在全身的小血管中。在補體的參與下，引起血管炎，從而引起腎炎、關節炎、心內膜炎、肺、肝、皮膚和神經病變。抗核抗體作用於白細胞的細胞核，兩者都能被吞噬細胞吞噬，吞噬細胞是LE細胞。
另壹類是針對血細胞的自身抗體，如抗紅細胞抗體、抗粒細胞抗體、抗血小板抗體和抗淋巴細胞抗體，可引起溶血性貧血、中性粒細胞減少、血小板減少性紫癜和淋巴細胞減少。此外，還有類風濕因子、抗線粒體抗體、抗微粒體抗體、抗凝血因子抗體和抗心磷脂抗體。