經弘咨推薦,為東吳效力。胸懷寬廣,溫厚誠信,得到孫權的深深信賴,稱為“神交”,並努力緩和蜀漢與東吳的關系。建安二十五年(220年)呂蒙病逝,諸葛瑾代呂蒙領南郡太守,駐守公安。孫權稱帝後,諸葛瑾官至大將軍,領豫州牧。