1484年前後，哥倫布向葡萄牙國王若昂二世提出了他的航海計劃，尋求資金支持，但未能成功。1485移居西班牙，向伊莎貝拉壹世女王尋求幫助。1492年4月，他的計劃終於被西班牙國王接受，與他簽訂了航海協定，授予他海上將軍的稱號，任命他為被發現的島嶼和陸地的總督，允許他從這些地方的產品和投資收益中提取部分收益，並承諾給予必要的財力和物力支持。
第壹次航行(1492 ~ 1493)1492 8月3日，哥倫布帶著西班牙王室給皇帝中國的國書，率領聖瑪利亞、平塔、尼娜三艘船，90名船員，從西班牙西南海岸的帕洛斯港起航。當時哥倫布將該島命名為聖薩爾瓦多，在基督教中的意思是“救世主”。然後我發現了古巴的東北海岸。轉飛東航後發現了海地島，它被稱為“Espa Niola”，意為“小西班牙”。他在海地島上尋找黃金，在納威達德建了壹座堡壘，派人去住下，然後立即返回。1493 4月15返回帕洛斯。
第二次航行(1493 ~ 1496)1493 9月25日，他率領約1500人乘坐17船，滿載牲畜、農具、種子和糧食，在西班牙國王的支持下，165438+10月3日，多米尼加被發現，接著是瓜德羅普島和波多黎各，然後駛向海地。因為納維達堡已經被當地印第安人鏟平，所以又修建了壹座伊莎貝拉堡，建立了西班牙在美洲的第壹個殖民地。印第安人被征收重金稅，或被趕到金礦從事奴隸勞動，有的被俘虜運回歐洲販賣。1496年，哥倫布回到西班牙，他的兄弟b .哥倫布留在海地島上，並把聖多明各建成西班牙新的殖民據點。
第三次航行(1498 ~ 1500)1498 5月30日，哥倫布率領壹支由6艘船、200人組成的船隊，分成兩組，從聖魯加爾起錨。三艘船直駛海地島，另外三艘船在哥倫布的帶領下，穿過佛得角群島向西航行，並於8月1。8月5日，他在委內瑞拉的帕裏亞半島登陸，第壹次踏上南美大陸。8月31返回聖多明各。海地島上的西班牙人為了權力和利益相互爭鬥，他實施了委托監護制度來安撫他們，但仍然無法穩定局勢。1500年9月，哥倫布和他的兩個弟弟被強行帶回西班牙。雖然他在哥倫布之後被釋放，但他失去了統治他所發現的這片土地的權利。
第四次航行(1502 ~ 1504)1502 2002年5月9日，哥倫布率領4艘船，約150人從加的斯出發，企圖盡快在古巴和帕裏亞半島之間的海上找到通往“印度”的航道。1502 6月15日，馬提尼克島被發現，隨後它沿著沿海島嶼的南海岸向西航行，穿過牙買加駛向中美洲，然後沿著洪都拉斯向南航行，穿過尼加拉瓜和哥斯達黎加，最後到達巴拿馬的達裏安灣。因為沒有西行通道，我們要在6月1503返回牙買加島，6月1504+065438+10月7日經聖多明各返回聖魯加爾。他要求西班牙國王給他應得的財富和統治新大陸的權利，但沒有做到。