化學生物學的蛋白質研究。

化學生物學中使用的大多數協議都使用將小分子與天然蛋白質結合然後控制它們的方法。然而，當目標蛋白質存在於壹個大的官能團中時，選擇性地控制每個蛋白質是非常困難的。激酶是壹種在體內利用ATP作為輔助因子磷酸化蛋白質和其他底物的酶。蛋白質磷酸化是信號傳遞系統的重要開關，指導蛋白質結構的修飾。當生長因子或激素與細胞表面的受體結合時，各種激酶逐漸被激活，信號被傳遞。有時，壹種激酶通過磷酸化激活另壹種激酶。因此，如果我們能夠繪制激酶磷酸化特定蛋白質的途徑，將為解釋細胞與細胞表面受體結合後細胞內信號如何傳遞提供重要線索。壹種研究方法是在存在由放射性標記的ATP給出的信號的情況下檢測蛋白質和放射性標記的P之間的鍵。盡管如此，我們知道人體內有成千上萬種激酶，要弄清每種激酶的功能並不容易，因為它們可能是逐漸被激活的，或者是平行的。

加州大學舊金山分校的Shokat博士開發了壹種新方法來解決這個問題。每個激酶都包含ATP結合位點，它們的結構非常相似。Shokat的研究小組選擇了壹種激酶，他們想研究它的功能，用壹些小氨基酸取代壹些帶有ATP結合位點的大氨基酸。利用基因工程技術，基本上只改變了激酶本身。蛋白質有自由結合位點，對ATP的親和力明顯降低，不能再作為磷酸化反應的催化劑。當壹個合適的修飾的ATP分子連接到壹個自由位點時，激酶恢復其活性。重要的是，成千上萬的其他激酶不使用這種修飾的ATP作為酶底物。看啊！如果修飾的ATP被放射性標記並插入細胞，所有放射性標記的磷酸化蛋白將成為修飾激酶的酶底物。

另壹方面，合成只與自由修飾的ATP結合的選擇性抑制劑並不是很困難，並且可以在不影響其他激酶的情況下研究相關激酶的抑制作用。這證明了由天然蛋白質經過結構修飾得到的人工蛋白質可以通過人工ATP維持其生物活性。這種方法代表了壹個新的研究方向，不僅從蛋白質的信號傳遞來研究，而且從整個生物化學來研究。