鮭魚降鈣素噴鼻劑的藥理學和毒理學

藥理作用所有的降鈣素都具有相似的結構，是由32個氨基酸組成的單鏈，N端為環狀的7個氨基酸的排列順序因物種而異。由於鮭魚降鈣素與受體結合位點親和力高，因此比哺乳動物降鈣素效果更好，作用時間更長。鮭魚降鈣素通過其特異性受體抑制破骨細胞活性。當骨吸收率增加時，如骨質疏松癥，可使骨轉換降低到正常水平。已經證明鮭魚降鈣素對動物模型和人體有鎮痛作用，這可能是直接作用於中樞神經系統的結果。單劑量本品在人體內可產生明顯的臨床生物學效應。用藥後尿鈣、磷、鈉排泄(通過減少腎小管重吸收)增加，尿羥脯氨酸排泄明顯減少。長期使用本品(長達5年)可顯著降低血清C端肽、骨堿性磷酸同工酶等骨轉換標誌物。鮭魚降鈣素噴鼻劑可使腰椎骨密度增加1.0-2.0%，具有統計學意義。從1使用年開始，已經維持了5年以上。它能保持骨盆骨密度的穩定。與單獨使用維生素D和鈣(安慰劑)相比，應用200 IU/天的鮭魚降鈣素噴鼻劑可在臨床上和統計上降低36%的脊椎骨折發生率。此外，與安慰劑相比，它可以降低35%的多發性脊椎骨折風險。降鈣素抑制胃和胰腺的分泌。已經在實驗動物中研究了常規長期毒性、生殖效應、致突變性和致癌性的臨床安全性數據。實驗猴每天服用含0.01%苯紮氯銨的安慰劑或含0.01%苯紮氯銨的高劑量降鈣素，持續26周，結果證明耐受性良好。沒有觀察到治療相關的呼吸變化。鼻腔給藥含0.01%苯紮氯銨的鮭魚降鈣素4周後，實驗犬鼻腔和上呼吸道未見異常變化。豚鼠和畸形性骨炎患者分別用含有0.01%苯紮氯銨的鮭魚降鈣素噴鼻劑治療4周和6個月，未發現鼻纖毛擺動頻率發生變化。在毒性試驗中，發現鮭魚降鈣素的輕微副作用是由其藥理作用引起的。本品無胚胎毒性、致畸和致突變的潛在風險。毒性和致癌性研究表明，當大鼠接觸低於臨床劑量的鮭魚降鈣素時，垂體腺瘤的發病率會增加。然而，進壹步的臨床前研究，特別是對小鼠的致癌性研究發現，垂體腺瘤的誘導對小鼠是特異性的。在該實驗中，給予小鼠的藥物劑量比200 IU的常規劑量大約7000倍。在匹配的2年患者臨床資料中未發現垂體相關改變。另外，人腦垂體中降鈣素受體的數量很少，甚至完全沒有。目前未發現患者出現與垂體腺瘤相關的不良反應。因此，有充分證據表明垂體腺瘤的誘發是小鼠特異性的，垂體腺瘤與Migai的臨床應用沒有相關性。在匹配的2年患者臨床資料中未發現垂體相關改變。另外，人腦垂體中降鈣素受體的數量很少，甚至完全沒有。