說起吳宗憲，首先讓人想到的就是他的周傑倫的關系，如果妳在國內的搜索引擎上輸入：“吳宗憲”這三個字，智能聯想到的關鍵詞就是“和周傑倫不和”。吳宗憲和周傑倫之間的關系算是伯樂和千裏馬，沒有吳宗憲就沒有現在的周傑倫。很多人都知道吳宗憲是周傑倫的導師、伯樂，也知道他兩後來關系鬧得很僵，但是對於兩人關系為什麽會發生這樣的變化，卻是很少有人了解的。
1998年，周傑倫寫了首非常奇怪的《菜譜歌》參加吳宗憲主持的《超猛新人王》，評委們認為他口詞不清，首輪便淘汰了他。但吳宗憲當時很看好周傑倫，認為他有才華，便把他簽到了自己剛創立的阿爾法音樂公司，更是在自己的辦公室騰出壹塊位置給周傑倫寫歌時用。2000年，周傑倫的首張專輯《JAY》發行，獲得了金曲獎“最佳演唱專輯獎”，讓周傑倫壹炮而紅，也讓吳宗憲的阿爾法公司名聲大噪，在頒獎典禮上周傑倫說：“沒有吳宗憲，就沒有周傑倫！”
2002年的時候，吳宗憲投資的LED生意失敗了，面對破產，為了能夠拯救LED公司，吳宗憲最後決定賣掉阿爾法音樂公司。最後阿爾法被好樂迪收購，甚至連同周傑倫也“打包”賣了出去，這件事是他們之間的關系惡化的導火線。周傑倫對吳宗憲壹直是心懷感恩的，在吳宗憲賣周傑倫合約之前，有娛樂公司曾以2億臺幣的價格挖過他，但周傑倫拒絕了。所以當吳宗憲把他賣掉後，心裏肯定是不舒服的。周傑倫被賣掉後曾坦言說：“和吳宗憲除了是師徒之外，已經沒有任何別的關系了。”更讓吳宗憲沒想到的是當初被自己賣掉的周傑倫，最後居然會變成天王巨星，這也讓吳宗憲感慨：“真是見鬼了！”
吳宗憲的“大嘴巴”讓他們矛盾加深。在把周傑倫給賣掉之後，吳宗憲還是在不斷的公開周傑倫的感情生活來蹭流量、搏熱度。就比如說曾經周傑倫和蔡依林之間的“雙J戀”，當時蔡依林和周傑倫都沒正面承認，但吳宗憲卻在某綜藝節目中爆料蔡依林被周傑倫給甩了。後來周傑倫在和侯佩岑同遊日本被拍，不得不承認戀情。周傑倫對媒體關心的“雙J戀”予以正式否認，表示和蔡依林只是朋友。蔡依林本人也否認“雙J戀”，並對周侯戀表示祝福。但吳宗憲卻跑出來拆臺，爆料周傑倫和蔡依林的確在壹起過，自己就是媒人。這讓周傑倫因此而背負了劈腿的罵名。而吳宗憲這樣的頻繁爆出周傑倫的私人感情生活，也讓周傑倫十分的尷尬。吳宗憲本人倒是沒覺得自己有什麽錯，反而是覺得自己的徒弟出名以後就開始擺架子了，沒情沒義。
而兩人真正 “恩斷義絕”的，則是2015年周傑倫和昆淩的婚禮。周傑倫結婚的時候，給所有的親朋好友都發了邀請帖，卻唯獨沒有給他的恩師吳宗憲發，這意味著什麽，顯然是不言而喻的。吳宗憲就針對此事還暗批周傑倫，指他不懂感恩：“我父母對我的教養是，人的壹生中有些曾經幫助過妳的朋友，妳都要永遠記得，去跟人家說個謝謝也好。有機會的話，我會去探望以前曾經幫助過我的人，去南部時，會特別去見出道前鼓勵我的朋友們，謝謝他們；人要到了某壹個年紀，才會知道怎麽去感謝。”當然，吳宗憲的這壹暗批，就意味著和周傑倫連朋友都沒得做了。
2018年7月28日29日吳宗憲將在臺灣小巨蛋舉行個人演唱會，也請了咻比嘟嘩成員，還有周傑倫好友劉畊宏等明星藝人助陣，當記者問到有沒有請周傑倫來助陣時，吳宗憲稱自己將會選擇周傑倫的6首歌來唱。他也表示已放下了昔日和周傑倫的不愉快，自己也是周傑倫的歌迷。而周傑倫也在INS上發表了吳宗憲和好友劉畊宏的排練照片，並配文：“演唱會加油啦，妳們的合體又讓我仿佛回到回去，已經塊20年了，時間真快！”他們的世紀大復合讓很多網友都非常感動。