壹，奧利司，他是什麽？
奧利司他是壹種脂肪酶抑制劑，通過抑制膳食脂肪的吸收而起作用。
奧利司他的化學結構為(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酸(S)-1-[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧烷基]甲基]-十二烷基酯。其經驗式為C29H53NO5，分子量為495.7。它是壹種具有四個手性中心的非對映體分子，在乙醇中529nm處具有負旋光度。
奧利司他是壹種白色至類白色結晶粉末。奧利司他幾乎不溶於水，溶於氯仿，極溶於甲醇和乙醇。奧利司他在生理pH範圍內沒有pKa。
二、奧利司他的臨床藥理
1，作用機制
奧利司他是壹種可逆的脂肪酶抑制劑。通過與胃和胰腺中具有脂肪酶活性的絲氨酸殘基形成價鍵，在胃和小腸腔中發揮治療作用。因此，失活的酶不能將甘油三酯形式的膳食脂肪水解成可吸收的遊離脂肪酸和甘油單酯。因為未消化的甘油三酯沒有被吸收，由此產生的熱量不足可能對體重控制有積極作用。因此，該活性不需要藥物的全身吸收。在120 mg的推薦治療劑量下，每天三次，奧利司他抑制了約30%的膳食脂肪吸收。
2.藥物動力學
吸收
全身接觸奧利司他是最小的。口服360 mg 14C奧利司他後，血漿放射性在約8小時內達到峰值。完整的奧利司他的血漿濃度接近檢測限(
在對雄性大鼠口服150和1000 mg/kg和對雄性犬口服100和1000 mg/kg/天的研究中，評估了完整奧利司他的平均絕對生物利用度，發現大鼠和犬分別為0.12%、0.59%和0.59%。
分配
奧利司他與血漿蛋白的體外結合率>:99%(脂蛋白和白蛋白為主要結合蛋白)。奧利司他最低限度地分為紅細胞。
新陳代謝
根據動物實驗數據，奧利司他的代謝可能主要發生在胃腸壁。根據對肥胖患者口服14C奧利司他的質量平衡的研究，兩種代謝物M1(4元內酯環水解)和M3(M1具有N-甲酰亮氨酸的部分裂解)占總血漿放射性的約42%。M1和M3具有開放的b-內酯環和非常弱的脂肪酶抑制活性(分別比Bioli stat低1000倍和2500倍)。鑒於這種低抑制活性和治療劑量下的低血漿水平(M1和M3在給藥後2至4小時平均分別為26 ng/mL和108 ng/mL)，這些代謝物被認為與藥理學無關。初級代謝產物M1的半衰期較短(約3小時)，而次級代謝產物M3的消失速度較慢(半衰期約為13.5小時)。在肥胖患者中，穩態血漿中M1(而不是M3)的水平與奧利司他的劑量成比例增加。
消除
正常體重和肥胖受試者單次口服360mg 14C奧利司他後，發現未吸收藥物的糞便排泄是主要消除途徑。奧利司他及其代謝物M1和M3也受膽汁排泄的影響。約97%的放射性物質通過糞便排出；83%的放射性物質被發現是未改變的奧利司他。總放射性的累積腎排泄量小於360 mg 14C奧利司他劑量的2%。完成排泄(糞便加尿液)的時間為3-5天。奧利司他在正常體重和肥胖人群中的分布是相似的。根據有限的數據，奧利司他的半衰期在1-2小時之間。
特殊人群
由於藥物吸收量小，尚未對特殊人群(老年人、不同種族患者、肝腎功能不全者)進行研究。
兒科學
奧利司他及其代謝物M1和M3的血漿濃度與相同劑量水平的成人相似。奧利司他組和安慰劑組的每日糞便脂肪排泄量分別占膳食攝入量的27%和7%。
藥物相互作用
葡萄酒
在壹項對30名正常體重受試者的多劑量研究中，奧利司他和40克酒精(例如，約3杯葡萄酒)的組合沒有導致酒精藥代動力學、奧利司他藥效學(糞便脂肪排泄)或奧利司他全身暴露的變化。
環孢黴素
奧利司他與環孢素藥物相互作用的初步數據顯示，奧利司他與環孢素合用時，環孢素血藥濃度下降(見警告)。
地高辛
在12正常體重受試者中，每日3次服用120 mg奧利司他，連續服用6天，奧利司他不改變單劑量地高辛的藥代動力學。
脂溶性維生素補充劑和類似物
壹項藥代動力學相互作用研究表明，當β-胡蘿蔔素補充劑與四逆散聯合使用時，其吸收減少了30%。奧利司他抑制維生素E醋酸酯補充劑的吸收約60%。奧利司他對維生素D、維生素A和營養維生素K吸收的影響尚不清楚。
格列本脲
在12體重正常的受試者中，奧利司他每日三次，每次80 mg，連續服用5天，奧利司他不改變格列本脲的藥代動力學或藥效學(降低血糖)。
左旋甲狀腺素
據報道，上市後接受奧利司他和左甲狀腺素聯合治療的患者出現甲狀腺功能減退(見不良反應:其他臨床研究或上市後監測)。同時服用奧利司他和左旋甲狀腺素的患者應監測甲狀腺功能的變化。左旋甲狀腺素和奧利司他之間的間隔至少為4小時。
硝苯地平(緩釋片)
在17正常體重受試者中，每日3次服用奧利司他120mg，共6天，但奧利司他不改變硝苯地平(緩釋片)的生物利用度。
口服避孕藥
在20名正常體重的女性受試者中，口服避孕藥120 mg，每天3次，連續23天，其抑制排卵的效果沒有變化。
苯妥英鈉
在12正常體重受試者中，給予奧利司他120 mg，每日3次，連續7天，單劑量300 mg苯妥英鈉的藥代動力學不被奧利司他改變。
普伐他汀
在壹項對24名正常體重和輕度高膽固醇血癥患者的雙向交叉研究中，奧利司他每日3次服用120 mg，共6天，奧利司他不影響普伐他汀的藥代動力學。
殺鼠靈
在12正常體重受試者中，服用120 mg奧利司他，每日三次，持續16天，華法林的藥代動力學(R-和S-對映體)或藥效學(凝血酶原時間和血清因子VII)沒有變化。雖然服用奧利司他後，低羧基骨鈣素(維生素K營養狀態的標誌)沒有改變，但服用奧利司他的受試者的維生素K水平趨於降低。因此，由於奧利司他可能降低維生素K的吸收，長期穩定劑量服用華法林的患者應密切監測服用奧利司他後凝血參數的變化。
致癌、突變、生育障礙
對大鼠和小鼠的致癌性研究表明，奧利司他在分別高達1000 mg/kg和1500mg/kg/天的劑量下沒有致癌性。對小鼠和大鼠而言，這些劑量分別是按總藥物有關物質濃度-時間曲線下面積計算的人體日劑量的38倍和46倍。
在Ames試驗、哺乳動物正向突變試驗(V79/HPRT)、體外人外周血淋巴細胞生成試驗、體外培養大鼠肝細胞DNA合成試驗(UDS)和體內小鼠微核試驗中，奧利司他未檢測到誘變或遺傳毒性活性。
在生育和生殖研究中，對大鼠給予400mg/kg/天的劑量，奧利司他無明顯不良反應。這個劑量是按人體表面積(mg/m2)計算的人體日劑量的12倍。
懷孕了
致畸作用:妊娠b型。
在高達800毫克/千克/天的劑量下，對大鼠和兔子的致畸作用進行了研究。兩項研究均未顯示胚胎毒性或致畸性。該劑量分別是按大鼠和家兔體表面積(mg/m2)計算的人體日劑量的23倍和47倍。
在大鼠致畸研究的中、高劑量組中，心室擴張的發生率增加。這些劑量分別是中、高劑量水平下按人體表面積(mg/m2)計算的日劑量的6倍和23倍。這壹發現在另外兩個劑量相似的大鼠致畸研究中沒有重復。
目前，尚無關於孕婦服用奧利司他的充分且良好的對照研究。因為動物生殖研究不能總是預測人類的反應，所以不建議在懷孕期間使用奧利司他。
哺乳母親
尚不清楚奧利司他是否分泌在母乳中。因此，哺乳期婦女不宜服用香菜。
劑量反應關系
使用簡單的最大效應(Emax)模型來定義奧利司他的每日劑量和糞便脂肪排泄之間的劑量-反應曲線，糞便脂肪排泄是胃腸脂肪酶抑制的代表。劑量反應曲線表明，每天高達400毫克的劑量有壹個陡峭的部分，隨後是高劑量的平臺期。當劑量大於120 mg，壹天三次時，效果增加的百分比非常小。
臨床研究
觀察流行病學研究證實了肥胖和內臟脂肪與心血管疾病、二型糖尿病、某些癌癥、膽結石、某些呼吸系統疾病和總死亡率增加之間的關系。這些研究表明，保持體重減輕可能會給肥胖患者帶來健康益處，這些患者已經患有或可能患有與體重有關的疾病。這
奧利司他對肥胖相關發病率和死亡率的長期影響尚未確定。
在為期四年的XENDOS研究和七項長期(1-2年)多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，評估了奧利司他對體重減輕、體重保持和體重恢復以及對壹些疾病(如二型糖尿病、血脂和血壓)的影響。在治療的第壹年，壹項為期兩年的研究評估了體重減輕和維持情況。在治療的第二年，壹些研究評估了持續的體重減輕和體重維持，而其他研究評估了奧利司他對體重恢復的影響。這些研究包括2800名接受奧利司他治療的患者和1400名接受安慰劑治療的患者。大多數患者都有肥胖相關的危險因素和並發癥。在涉及3304名患者的XENDOS研究中，除了體重管理，還評估了二型糖尿病的發病時間。在所有這些研究中，奧利司他和安慰劑治療分別指奧利司他加飲食和安慰劑加飲食治療。
在減肥和維持體重期間，向所有患者推薦均衡的低熱量飲食，目的是減少約20%的熱量攝入，並從脂肪中提供30%的熱量。此外，所有患者都接受了營養咨詢。
壹年的結果:體重減輕，體重保持和風險因素
在治療開始後2周內觀察到體重減輕，並持續6至12個月。
五項臨床試驗的匯總數據顯示，接受奧利司他治療的患者總平均體重減輕分別為65438±02.4磅和65438±03.4磅，接受安慰劑治療的患者總平均體重減輕分別為6.2磅和5.8磅。在為期四周的安慰劑引入期間，同樣的患者還觀察到額外的5-6磅體重減輕。在完成1年治療的患者中，57%接受奧利司他(每日三次服用120 mg)的患者和31%接受安慰劑的患者體重至少下降了基線體重的5%。
第三，國行版
奧利司他國內版本主要有艾力、高木泰士、碧生源，效果穩定，但缺點是價格比很多國家高。
備選版本包括:印度版、泰國版、日本版、韓國版等。其中印度版和泰國版便宜，得益於其專利和人工成本，更多渠道請咨詢樓主。