鄭德十六年(1521年)，明武宗死於四月二十日。由於明武宗無子，臨終之際，《史記》楊廷和預料到了未來繼承人的問題，引用了《明太祖遺令》中“兄弟姐妹應和好”的原則。
在武宗去世前五天，以皇帝的名義頒布了壹道詔書，讓朱厚熜縮短為父親守喪的時間，繼承王星的爵位。吳宗嘉倒臺後的第二天，楊廷和就讓李思請太後下詔，正式宣布朱厚熜為皇帝的繼承人。
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鄭德十六年(1521)，自武宗死後，因武宗無子，內閣首輔楊廷和根據《明祖祖詔書》物色皇位繼承人，而武宗唯壹的兄弟朱早逝，於是推至武宗之父明孝宗那壹代。
孝宗的兩個哥哥早逝，沒有孩子。雖然第四個兄弟王星朱世元已經死了，他有兩個兒子。王星的長子(朱厚希)死了，於是按照“兄弟終成朋友”的原則，立次子朱厚熜為繼承人，也就是明世宗。
朱厚熜是明憲宗第四子興朱世元的次子，明孝宗的侄子，明武宗的堂弟，生於明武宗(1507)二年，母親蔣氏公主。
鄭德十六年(1521)，明武宗死，無子。內閣吏部尚書、五營殿大學士楊廷和決定，引用《明太祖祖訓》，服喪的興國親王朱厚熜先做邢王，後登基，改元為“嘉靖”為明世宗。
明世宗即位之初，立下赫赫戰功。他說:“今天各部門的官員比以前多了。我當初祖上不多，後來加了冗員，弄得百姓為難尷尬。
他下令廢除第壹王朝的政府，殺死了明武宗時期的朝臣錢寧和蔣斌。“皇家仆人非常嚴厲，有罪的人會被處以絞刑，或以屍體作為警告。”錦衣衛裁了三萬多人，為的是救民。但明世宗為了祭祀自己的生父和獻王，與楊廷和等朝臣發生了嚴重的沖突，也就是大典事件。
明世宗是壹個有爭議的皇帝。有人說他的睿智神武堪比明朝的大皇帝朱元璋，也有人說他無能，癡迷煉丹。
但不可否認，明世宗在位的最初幾年確實有所作為。即使到了晚年，他也常年癡迷於修道，對政事也沒有完全不管不問。
世宗打擊舊廷臣、皇族和尊忠勢力，掌管內外，皇權高度集中。他還重視內閣的作用，註意削減宦官權力。
但與此同時，他日益頹廢，不僅濫用人民的力量建設偉大的工程，而且迷信方士，尊崇道教。“仁陰宮之變”後，他嚇得魂不附體，躲在西苑，設方士，迷信幾個道士的邪說，養生修行。
20多年不敢回大內，對國家大事不理不睬，使得貪官嚴嵩橫行20年，導致北蒙古不斷騷擾，有見識的官員無法為國出力，甚至被屠戮。此外，宮內外還修建了大量的宮殿和寺廟，加重了人民的負擔，使國家財政危機更加深重。
因為長期服用丹藥，嘉靖皇帝不僅身體越來越差，脾氣也越來越差。許多大臣被斬首或毆打，每個人都處於危險之中。嘉靖皇帝為了耕種，修建宮殿，國庫極度空虛。
嘉靖四十五年十二月，李宅皇帝壽終正寢。嘉靖四十五年(1566)十二月十四日，朱厚熜在幹青宮病逝，享年60歲。巧琴田居英儀道，聖神宣，武帝，廟號世宗，葬於北京昌平永陵。
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