【文獻解讀】改變-科學-再生反應增強子塑造脊椎動物的再生能力。

在脊椎動物中，由於損傷或疾病而喪失的組織再生能力分布廣泛但不均勻。壹些動物，如硬骨魚，可以再生各種器官，包括切除的附屬物、心室和脊髓，而其他動物，如哺乳動物，則不能。盡管再生已成為廣泛的系統發育、發育、細胞和分子研究的主題，但動物再生能力巨大差異背後的機制仍然難以捉摸。順式調控元件的變化已被證明是形態多樣性的主要來源。新的證據表明，損傷依賴基因的表達可能受損傷反應增強元件的控制。然而，先前從斑馬魚(Danio rerio)和果蠅中提取的這些特征元素的消融表明，它們通常是再生所不可或缺的。因此，脊椎動物基因組中的保守元件是否能夠響應再生而不是損傷，以及它們是如何進化的，還有待最終證明。

保守再生反應增強子(RREs)的鑒定需要兩個具有再生能力但進化距離較遠的相關物種。斑馬魚和非洲鯢魚在生活史上的巨大差異，以及2.3億年的進化距離，為區分種特異性和保守性物種提供了獨特的生物環境。我們認為，組蛋白H3K27ac染色質免疫沈澱測序(ChIP-seq，活性增強子的標記物)、大容量RNA測序(RNA-seq)和單細胞RNA-seq (scRNA-seq)的應用可以識別截肢激活的RREs，並有助於在單細胞水平上確定其靶基因的表達。此外，我們利用非洲大鯢的快速成熟來生成轉基因報告基因進行分析，以驗證預測的RREs並促進其在成體再生中的功能測試。

我們發現了大鯢和斑馬魚截肢後基因組反應的巨大差異，以及硬骨魚進化保守的再生反應程序(RRP ),該程序主要部署在再生特異性芽基細胞上。生物信息學分析表明，RRP的激活，包括已知的斑馬魚再生效應器，如抑制素-A (inhba)，在健壯的哺乳動物和弱再生動物中都有不同程度的激活。對保存在青鳉魚、斑馬魚和人類中的inhba RRE的系統轉基因報道進行了功能測試，並確定了物種特異性變異。hba RRE中帶刺魚的缺失顯著幹擾尾鰭再生和心臟再生。此外，inhba RRE活性需要激活蛋白1 (AP-1)復合物的預測結合基序的存在。最後，AP-1的結合基序可以在本研究報道的保守和非保守硬骨魚中識別，這表明AP-1可能在損傷和再生反應中都是必需的。

我們提出了壹個基於再生能力的進化模型。在我們的模型中，AP-1富集RREs的祖傳功能是激活再生反應，包括損傷和再生。在進化和物種形成過程中，壹些增強子的再生和損傷反應是相互分離的。在現有物種中，再生能力強的動物保持其祖先增強子激活損傷和再生反應的活性，而在再生能力弱的動物中，祖先增強子的重復使用可能導致損傷反應活性的保留和再生反應的喪失。

骨骼肌再生順式調控的進化變化和維持:

再生特異性細胞部署的RRP在再生能力弱的動物中是異常的:

再生活化inhba的表達由RRE K-IEN介導:

再生需要RRE·K·IEN:

脊椎動物K-IEN活性的進化:

AP-1結合基序的存在對於RRE活性非常重要: