1992年，在自由城呆了五年的凱爾·約翰遜(CJ)被他的哥哥斯威特·約翰遜叫回家，因為他們的母親被謀殺了。離開機場後不久，卡爾被腐敗警察集團C.R.A.S.H .的頭目弗蘭克·湯譜尼攔住，兩人有了過節。湯譜尼暗示卡爾涉嫌謀殺壹名警察，並威脅說如果卡爾不合作，就把他送進監獄。回到他的故居格羅夫街，卡爾與斯威特和老幫派成員賴德和斯莫克重聚。當他得知格羅夫家族在他離開期間失去了很多領地，他決定留在家鄉，和其他人壹起復興格羅夫街。卡爾隨後逐漸恢復了黑幫勢力，擊退了對手巴拉斯和墨西哥黑幫，減少了街頭的毒品流通。不幸的是，斯莫克和勒德爾投奔了巴拉斯和C.R.A.S.H集團。格羅夫街被撕裂，CJ被流放到鄉下，甜甜被捕。
被流放到鄉下後，湯譜尼開始要求首席法官消除所有腐敗的證據。卡爾和塞西爾的“妹妹”卡特裏娜也在這壹帶策劃了幾起搶劫案，並得到了壹些資金。他還幫助壹個叫瑟魯斯的嬉皮士搶劫收割機。我還在壹次賽車比賽中遇到了黑社會老大吳梓穆(伍茲飾)。在與卡特裏娜和她的新男友贏得汽車後，卡爾根據合同在聖菲耶羅得到了壹個車庫，他和瑟魯斯去那裏與塞薩爾和坎杜爾壹起經營獲利。在聖菲耶羅逗留期間，卡爾發現牛排門德斯、基茨、斯莫克和萊德爾在壹起制毒。卡爾潛入該組織，並確定其領導人是神秘的邁克·托雷諾。他與塞薩爾和三合會壹起摧毀了萊德爾和該組織的其他領導人，基茨和牛排門德斯，並擊落了托雷諾的直升機。這時卡爾和塞薩爾也玩了幾次偷車，買下了王車的展廳，生意越做越大。
但托雷諾沒有死，卡爾很快在沙漠中與他取得了聯系。托雷諾透露他是壹名政府特工，並威脅他的兄弟，秘密讓卡德為自己工作，以換取斯威特的自由。然後，卡爾來到拉斯雲祖華，伍茲邀請他成為四龍賭場的合夥人，在這裏三合會面臨黑手黨控制城市的窘境，四龍賭場被排擠。當CJ得知是史塔克和萊昂的家人時，他和伍茲計劃搶劫卡裏古拉的黑手黨賭場。事實上，卡利古拉賭場是由兩個致命的黑手黨控制的——星巴克和萊昂家族。他們誰都不相信，於是決定找第三方來管理賭場。《俠盜獵車手:罪惡之城》中的律師肯·羅森伯格入選。由於某種不為人知的原因，肯·盧森伯格被湯米趕出了罪惡之城，不知所措，於是接下了這份工作，但他不知道這其實是在把他推向懸崖，因為他夾在兩個家族之間，兩個家族隨時準備反目。當他們反目時，他是第壹個倒下的。CJ拉攏肯·盧森伯格，殺死星芭兒壹家，以取得萊昂壹家的信任，最終搶劫成功，為拉斯雲祖華的黑社會贏得地盤。與此同時，卡爾遇到了風塵仆仆的說唱歌手瘋狗博士。因為CJ和OG Loc在洛杉磯做過壹次鬼，他想自殺。CJ知道了錯誤，救了他。為了表示感謝，瘋狗Dot Jeancard在他回來時充當了他的經紀人。
與此同時，湯譜尼擔心自己遲早會被捕，於是他讓搭檔埃迪·普拉斯基殺死卡爾，並對付C.R.A.S.H的另壹名線人赫爾南德斯，受傷的警察試圖反擊，為卡爾殺死普拉斯基並逃跑創造了機會。最後，卡爾找到了他。
瘋狗Doc終於東山再起，和卡爾壹起回到洛杉磯重燃音樂事業，而托雷諾則將最後壹份工作托付給卡爾，並放出了Sweet。因為自己的財富和成就感，卡爾試圖讓甜甜和自己做生意，但是甜甜拒絕了，卡爾只好和他壹起奪回格羅夫街。卡爾擊退敵幫時，湯普尼因多項罪名受審，但被判無罪，引發民眾不滿，全城爆發騷亂。
斯威特隨後得知斯莫克藏在城裏的壹個制毒窩點，為了阻止毒品在街上流通，他和卡爾會去那裏面對他。卡爾獨自進入巢穴，壹路殺到了頂樓的斯默克。這時，湯譜尼突然出現在CJ面前，拿走了斯默克的毒資，並打算利用他離開洛杉機。湯譜尼沖出大樓，上了壹輛消防車逃走了，然後斯威特和卡爾追了上去。最終，湯譜尼的消防車失去控制，撞上了格羅夫街盡頭的大橋護欄。卡爾和他的朋友們看著湯譜尼從汽車殘骸中爬出來，因傷勢嚴重而死亡。
然後卡爾的家人和朋友聚集在卡爾家開會。當卡爾的朋友們慶祝他的成功時，他轉身離開了。當坎杜爾問他要去哪裏時，他回答道:“看看街上發生了什麽。”"