拉米夫定片的藥理學和毒理學

藥理作用該藥為核苷類似物，ATC代碼:J05AF05。拉米夫定是壹種核苷類似物，能抑制艾滋病病毒和HBV。拉米夫定在細胞內代謝為拉米夫定5'-三磷酸，其主要作用方式是在病毒逆轉錄過程中作為鏈終止子。上述三磷酸選擇性地抑制HIV-1和HIV-2的體外復制，並且它還抑制已經對齊多夫定耐藥的HIV。拉米夫定和齊多夫定的組合在細胞培養中對臨床分離株的抗HIV-1活性表現出增敏作用。HIV-1對拉米夫定耐藥的特點是改變M184V的氨基酸與逆轉錄酶活性區的距離，使之更近。這種突變是在體外實驗和接受拉米夫定治療的HIV-1感染者中發現的。M184V變異體顯示出對拉米夫定的低敏感性和體外低病毒復制能力。體外實驗表明，對齊多夫定耐藥的病毒分離株在對拉米夫定耐藥時將再次對齊多夫定敏感，但這壹發現的臨床相關性尚未確定。M184V逆轉錄酶的交叉耐藥僅限於抗逆轉錄病毒藥物的核苷類抑制劑。齊多夫定和司他夫定保持了對拉米夫定耐藥的HIV-1的抗病毒活性。阿巴卡韋對拉米夫定耐藥的HIV-1仍保持抗病毒活性，僅含M184V變異體。M184V變異體對脫氧肌苷和紮西他濱的敏感性降低了近4倍，但這壹發現的臨床意義不明。體外敏感試驗尚未標準化，試驗結果因方法學因素而異。體外實驗證明，拉米夫定對外周血淋巴細胞、淋巴細胞和單核-巨噬細胞以及各種骨髓祖細胞毒性低。臨床經驗臨床試驗表明，拉米夫定和齊多夫定的組合可以降低HIV-1的病毒載量，並增加CD4細胞計數。臨床終點分析數據表明，拉米夫定和齊多夫定聯合用藥可以顯著降低疾病進展和死亡風險。臨床證據表明，拉米夫定加齊多夫定可以延緩以前未接受抗病毒治療的患者齊多夫定耐藥菌株的出現。拉米夫定已廣泛用於與其他同類(核苷類逆轉錄酶抑制劑)或不同類(蛋白酶抑制劑和非核苷類逆轉錄酶抑制劑)抗病毒藥物的聯合治療。包括拉米夫定在內的多種抗逆轉錄病毒藥物治療，不僅對從未接受過抗逆轉錄病毒藥物治療的患者有效，對感染M184V突變病毒的患者也有效。正在研究體外對拉米夫定的HIV敏感性和臨床療效之間的關系。現有資料表明，拉米夫定每日100 mg 1次給藥時，對成人慢性HBV感染的治療是有效的(臨床研究詳情請參考海普定說明書)。然而，對於HIV感染的治療，只有每日劑量300 mg的拉米夫定(與其他核苷逆轉錄酶抑制劑聯用)被證明是有效的。目前，還沒有關於HBV感染的HIV患者的專門研究。毒理學研究在拉米夫定的動物毒性研究中，高劑量時未發生重要器官的毒性反應。在最高劑量水平，可以看出肝腎功能指標受到輕微影響(有時伴有肝臟重量減輕)。註意到的臨床相關影響是紅細胞計數減少和中性粒細胞減少。拉米夫定在細菌試驗中沒有致突變作用，但是，像許多其他核苷類似物壹樣，拉米夫定在體外細胞生產試驗和小鼠淋巴瘤試驗中具有活性。當血漿濃度比預期的臨床血漿濃度高40-50倍時，拉米夫定在體內沒有遺傳毒性。壹般來說，拉米夫定對接受治療的患者不存在遺傳毒性風險，因為拉米夫定的體外誘變性不能通過體內試驗來證實。大鼠和小鼠長期致癌性研究結果表明，拉米夫定沒有與人類相關的致癌可能性。