病毒是壹種微小的有機體。它沒有細胞結構，組成非常簡單。壹般它只有壹個由蛋白質組成的殼和壹個由核酸組成的核。核酸(DNA或RNA)在病毒的遺傳中起著重要作用，而蛋白質外殼只保護核酸，但不遺傳。這是人們對病毒的基本認識。然而，隨著對某些疾病研究的深入，科學家們發現還有另壹種不同於壹般病毒的生物。它只有蛋白質沒有核酸，但同時具有傳染性和遺傳性，具有不同於所有已知傳統病原體的異常特征。這是壹種朊病毒。
朊病毒的發現
早在300年前，人們就已經註意到綿羊和山羊的“癢病”。它的癥狀是:失去協調性，站立不穩，易怒，瘙癢，甚至癱瘓死亡。20世紀60年代，英國生物學家阿爾派因輻射破壞了DNA和RNA，但其組織仍具有傳染性。因此，認為“羊瘙癢癥”的致病因素不是核酸，而是蛋白質。由於這壹推論不符合當時的普遍認識，缺乏有力的實驗支持，因而不被認可，甚至被視為異端。1947發現水貂腦軟化癥，癥狀類似“羊抓傷病”。後來又陸續發現馬鹿和鹿的慢性消耗性疾病(萎縮病)和貓的海綿狀腦病。最令人震驚的是1996年春天“瘋牛病”在英國乃至全世界引起的前所未有的恐慌，甚至引發了政治和經濟的動蕩。壹時間，人們“談牛色變”。1997，諾貝爾生理醫學獎授予美國生物化學家斯坦利？斯坦利·普魯辛納，因為他發現了壹種新的有機體——皮隆。“朊病毒”最早是由美國加州大學的普魯辛納提出的。在此之前，它曾有許多不同的名稱，如不尋常病毒、慢病毒、傳染性腦脊髓炎等。多年的實驗研究表明，它是壹組對各種物理化學作用有較強抵抗力，傳染性強的蛋白質顆粒，分子量為27000 ~ 30000，可引起人和動物的疾病。
朊病毒的性質和結構
期而受益？經過多年的研究，Prusiner終於弄清楚了朊病毒的壹些特征，朊病毒是導致瘙癢的病原體。他發現朊病毒的大小只有30-50納米，電鏡下看不到病毒顆粒的結構。負染後才能看到聚集的桿狀體，其大小約為10 ~ 250 x 100 ~ 200 nm。人們還發現，朊病毒對許多因素引起的失活表現出驚人的抵抗力。對紫外線、電離輻射、超聲波、80 ~ 100℃高溫等物理因素有相當的耐受性。它對化學試劑和生化試劑，如甲醛、羥胺和核酸酶具有很強的抵抗力。對蛋白酶K、尿素、苯酚、氯仿等無抗性。生物學上，朊病毒可以引起慢性病毒感染而不表現出免疫原性，巨噬細胞可以降低甚至滅活朊病毒的傳染性，但使用免疫學技術不能檢測到特異性抗體的存在，誘導幹擾素的產生，不受幹擾素的影響。壹般來說，任何能通過消化、變性、修飾使蛋白質失活的方法，都可能使朊病毒失活；任何可以作用於核酸並使其失活的方法都不能導致朊病毒失活。因此，朊病毒本質上是感染性蛋白質。Prusiner將這種蛋白質單體稱為朊病毒蛋白(PrP)。
朊病毒已經超越了經典病毒學的生物學概念。研究表明，蛋白質在壹定條件下發生突變或構型改變，由良性變為惡性，即成為壹種具有感染性的蛋白質顆粒，對傳統觀點提出了強烈挑戰。近年來，由朊病毒引起的疾病相繼被發現和證實，在世界範圍內，人和動物的疾病發病率呈上升趨勢，因此對朊病毒的研究不僅具有重要的理論意義，而且具有迫切的現實意義。其理論意義在於開辟了生物醫學研究的新領域，需要細胞生物學、分子生物學、分子遺傳學、蛋白質化學、分子病毒學、神經病理學等學科的密切合作，來回答朊病毒帶來的壹系列問題；其實際意義在於發展準確可靠的診斷技術，全面監測和檢測朊病毒疾病，特別是早期預防瘋牛病和醫源性感染。
朊病毒疾病
除了上述所有發生在動物中的由朊病毒引起的疾病之外，還發現了四種人類朊病毒疾病:Ku-rmm、克羅伊茨費爾特-雅各布綜合征(CJD)、格斯特曼綜合征(GSS)和致命性家族失眠癥(FFI)。臨床變化僅限於人和動物的中樞神經系統。病理學研究表明，隨著Nguyen病毒的入侵和復制，神經元的樹突和細胞本身發生進行性空泡化，尤其是小腦星形細胞和樹突狀細胞，星形膠質細胞增生，灰質出現海綿狀病變。朊病毒病是壹種慢性病毒感染，其特點是潛伏期長，病程慢，進行性腦功能障礙，無緩解和康復，最後死亡。
對於人類來說，朊病毒疾病可以通過兩種方式傳播。壹種是遺傳性的，即人類家族性朊病毒感染；第二種是醫源性的，如角膜移植、植入腦電圖電極、不小心使用被汙染的手術器械和註射人垂體的生長激素。至於人畜是否感染，目前沒有定論。但據報道，英國已有兩名患“瘋牛病”的農民死於克雅氏病，這預示著人與動物相互感染的可能性，需要科學家進壹步研究和確認。因為目前沒有針對朊病毒疾病的有效治療方法，所以只能積極預防。其方法主要包括:
①銷毀已知感染動物，並對患者進行適當隔離；
(2)禁止食用被汙染的食物，嚴格規範神經外科的操作和器械，角膜和硬腦膜移植要排除供體患病的可能；
③有家族疾病的家庭成員更要註意防止接觸疾病。
致病機制
朊病毒的復制機制是當今科學家最感興趣和關註的。因為朊病毒是壹種只含蛋白質，不含核酸的分子生物，只能在寄生的宿主細胞中生存。因此，合成朊病毒所需的信息可能存在於宿主細胞中，而朊病毒的作用只是激活宿主細胞中編碼朊病毒的基因，使朊病毒得以復制和繁殖。
另壹種理論認為朊病毒的蛋白質可以為自己編碼遺傳信息。這個假設與傳統分子生物學中的“中心法則”相悖，因為朊病毒沒有核酸。因此，人們假設朊病毒復制的可能方法是通過逆轉錄過程產生由朊病毒編碼的RNA或DNA(如果後壹種情況需要逆轉錄的話)，必須有逆轉錄酶，甚至逆轉錄酶。二是蛋白質指導下的蛋白質合成，即蛋白質本身可以作為遺傳信息。
1982年，Pruzana提出了朊病毒的“蛋白質構象致病假說”，後經weismann等人逐步完善。要點如下:①朊病毒蛋白有兩種構象:細胞型(正常PrPc)和瘙癢型(致病性PrPsc)。它們之間的主要區別在於它們的空間構象。PrPc只有壹個螺旋，而PrPsc有多個β折疊，溶解度低，抗蛋白水解。②Prpsc可促使PrPc轉化為Prpsc，實現自我復制，產生病理效應；③基因突變可導致細胞Prpsc中α螺旋結構不穩定，達到壹定量時會自發轉化，增加β片層，最終成為PrPsc型，通過多米諾效應使疾病倍增。
研究進展及有待解決的問題
目前對朊病毒的研究主要集中在兩個方面。
壹是朊病毒的分子結構、遺傳機制、增殖方式、種間屏障、病毒株的多樣性等。
二、朊病毒的發病機制和治療。在壹些問題上取得了實質性進展。比如確定了某些朊病毒蛋白的分子結構，建立了分子模型；測定了PrP基因及其編碼蛋白序列的結構，人、倉鼠、小鼠、綿羊、牛和水貂的PrP同源性高於80%。25種非人靈長類動物PrP序列與人類的同源性為92.9% ~ 99.6%。建立了朊病毒的疾病譜。1994發現了壹種新型的克-雅綜合征(VCJD)。1997世衛組織TSEs專家會議提出了人類朊病毒的各種診斷標準，診斷方法也時有報道，如生物測定法、單克隆抗體法等。2000年2月，美國政府宣布發現環四吡咯可用於治療和預防“瘋牛病”及相關疾病。
盡管朊病毒的研究已經取得了許多成果，但仍有許多問題有待解決。例如，朊病毒的壹個感染單位是許多PrPsc分子的聚合物，還是幾個PrPsc分子混合物中的幾個特殊分子？PrPc和PrPsc的確切結構及其在轉化過程中的結構變化；在體外測試生產者的PrPc是否具有傳染性；菌株多樣性的形成機制；PrP的生理功能；朊病毒進入大腦的途徑及其與腦損傷的關系:朊病毒疾病的診斷標準、防治藥物、流行趨勢預測等。
朊病毒發現的意義
從理論上講，中心法則認為DNA復制是“自我復制”，即DNA~DNA，而朊病毒蛋白是PrP→PrP，即“自我復制”。這是對遺傳學理論的補充。但也有矛盾，即“DNA→蛋白質”和“蛋白質→蛋白質”的矛盾。對這壹問題的研究將豐富生物學相關領域的內容；對於病理學、分子生物學、分子病毒學、分子遺傳學等學科的發展非常重要，對於探索生命的起源和生命現象的本質具有重要意義。實事求是地說，對人對動物都是健康的；為揭示癡呆相關疾病(如阿爾茨海默病和帕金森病)的生物學機制、診斷、預防和治療提供信息，為未來藥物開發和新治療方法的研究奠定基礎。
朊病毒研究獲得兩項大獎
在過去的百年中，關於朊病毒的研究分別獲得了1976和1997年諾貝爾生理學和醫學獎。20世紀50年代初，生活在大洋洲巴布亞新幾內亞高原的壹個名叫福爾的部落，還處於原始社會。他們壹直遵循著吃人的宗教習慣。幾年後(通常是5-30年)，許多食人族會出現震顫，最終發展成失語癥，直到他們完全不能運動，所有感染者在壹年內死亡。這種震顫在現代醫學上用當地方言稱為“庫魯”。福爾部落有160個村莊和35000人。疫情期間，80%的人患此病，整個民族危在旦夕。20世紀50年代末，在世界衛生組織和澳大利亞政府的幹預下，這種吃人的惡習被禁止，發病率逐漸下降。
美國國立衛生研究院的Gajdusek和Gibbs與澳洲的Zigas等人合作研究這種震顫病，並通過壹系列實驗證實震顫病與羊瘙癢病和阿爾茨海默病屬於同壹病原體感染。Gajdusek獲得了1976諾貝爾生理醫學獎。之後，世界各國科學家對震顫做了大量的研究工作，發現震顫是壹種神經系統的慢性退行性疾病，其病理變化與動物的海綿狀腦病非常相似，並成功構建了動物模型。美國加州大學神經學家StanleyB？Prusiner等人提出朊病毒是壹種傳染性蛋白質顆粒，不含核酸，能自我復制。普魯辛納因對朊病毒的研究獲得了1997諾貝爾生理醫學獎。
瘋牛病拉出朊病毒。
朊病毒研究為什麽會激起那麽多科學家的熱情？除了可能給研究人員帶來更多的成就和榮譽，另壹個重要原因是朊病毒是唯壹缺乏核酸的感染性因子。特別是科學家在對庫魯的研究中發現，震驚世界的瘋牛病(BSE)和克雅氏病與朊病毒有著千絲萬縷的聯系。最近，美國Prusiner等人用轉基因技術在倉鼠身上證明，只要壹個氨基酸位點發生突變，正常動物和人類腦組織中的朊病毒蛋白異構體就可以變成感染性朊病毒。此外，國外已多次報道，生物制品，尤其是人垂體生長激素等制品壹旦感染朊病毒，會造成不可挽回的醫源性傳播。
從6月1986 165438+10月到5月1995，英國飼養的約150000頭牛感染了壹種新的神經系統疾病。從發病到死亡只用了幾個星期，這就是所謂的瘋牛病。通過流行病學研究發現，瘋牛病的病因既不是傳染性病毒，也不是細菌，更不是真菌或寄生蟲。它是壹種可以擴散的物質，影響牛的大腦和脊髓。普通顯微鏡可以觀察到腦內海綿狀的變化。這種物質非常穩定，普通的烹飪溫度都殺不死，即使消毒、冷凍、幹燥也殺不死。這是朊病毒。目前，除英國外，法國、葡萄牙等20多個國家和地區也相繼發現了瘋牛病，有充分證據證明與使用牛骨粉飼料密切相關。聯合國糧農組織鄭重宣布，瘋牛病正在走向全球！
20世紀20年代，兩位德國病理學家首次描述並報道了克羅伊茨費爾特-雅各布病。後來發現這種病可以通過外科、牙科等手術傳播。克雅氏病是壹種罕見的阿爾茨海默病，其潛伏期可長達十年。在疾病的後期，人的大腦被破壞，最後在昏迷中死去。歐美、大洋洲等地的發病率約為百萬分之壹。據報道，這種疾病在歐洲的發病率近年來比過去幾十年增加了10多倍，這很可能與瘋牛病有關。世界衛生組織(世衛組織)壹直在密切關註瘋牛病能否傳染給人，並召開了多次專門會議。現在已經證明朊病毒可以變異，變異的病原體可以突破種族界限，從動物傳播到人。英國新發現的人類瘋牛病與瘋牛病密切相關。科學家高度懷疑食用瘋牛病牛的內臟可能是人畜共患病的原因。據科學推測，在瘋牛病的發源地英國，約有50萬人潛在感染了瘋牛病。這些人應該處於不同的潛伏期。如果處理不當，2020年後人類的瘋牛病(即變異型克雅氏病)將成為比艾滋病更可怕的傳染病。
致命慢性病的源頭
由朊病毒引起的疾病統稱為朊病毒疾病或傳染性海綿狀腦病，這兩種疾病都是中樞神經系統的致命性慢性變性腦病。感染朊病毒後，潛伏期非常長，平均20年，最長可達50年，發病前無法檢測和診斷。其病理特征是大腦皮質內澱粉樣物質沈積，神經元變性、缺失，空泡變性、死亡、消失，最後被空泡和星狀細胞取代，從而導致海綿狀狀態——大腦皮質(灰質)變薄，白質相對明顯，即海綿狀腦病。該病患者均伴有癡呆、共濟失調和震顫。目前，由朊病毒感染引起的人和動物的疾病包括:震顫病或庫魯病、克雅氏病(CJD)或阿爾茨海默病、吉斯特曼-斯托茲利綜合征、致死性家族性失眠、綿羊瘙癢癥、山羊瘙癢癥、大耳鹿慢性消耗性疾病(CWD)、牛海綿狀腦病(BSE)或瘋牛病等。
國際研究
國際上對朊病毒的研究取得了突破。20世紀80年代，默茨和其他人在電子顯微鏡下發現，羊瘙癢病相關纖維是唯壹可見的朊病毒形式。它是壹種特殊的纖維結構，以兩種形式存在。I型纖維直徑為11 ~ 14 nm，由兩根直徑為4 ~ 6 nm的原纖相互螺旋纏繞而成，螺距從40 nm不等。ⅱ型纖維由四根相同的原纖維組成，每兩根之間的間隙為3 ~ 4 nm，ⅱ型纖維直徑為27 ~ 34 nm，每隔100 ~ 200 nm出現壹個窄區，窄區直徑約為9 ~ 11 nm。
傳輸路由
朊病毒的傳播途徑包括食用動物肉骨粉飼料和牛骨粉湯；醫源性感染，如垂體生長激素、促性腺激素及硬腦膜移植、角膜移植、輸血等。朊病毒的特征在於其對蛋白酶消化和常規消毒的耐受性。因為它不含核酸，所以不能用常規PCR技術檢測。朊病毒具有變異和跨種族感染，存在大量的潛在傳染源，主要是牛、羊等反芻動物。未知的潛在宿主可能很廣，傳播的潛在危險未知，很難預測和推斷。朊病毒可感染多種器官，主要是腦髓，但在潛伏期，除中樞神經系統外，所有組織器官均被感染，且感染途徑多種多樣，除消化道外，神經系統和血液均可感染，很難預防。人和動物壹旦患病，6個月到1年全部死亡，死亡率為100%。
預防
壹是堵塞漏洞，嚴把進出口關，禁止從瘋牛病疫區進口動物源性飼料、生物制品和牛相關產品；二是查內源，加強本地羊瘙癢病篩查，監控瘋牛病，防止醫源性感染；三是夯實基礎，加強對朊病毒致病機理、傳播途徑和滅活消毒手段的研究。
朊病毒(Prion，又稱朊病毒、朊病毒或蛋白質感染因子)是壹種具有傳染性和自我復制能力的蛋白質因子。雖然它們在細胞中的具體活性和復制機制不是很清楚，但通常認為它們會引起壹系列傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiformtse，如牛海綿狀腦病、瘋牛病、羊瘙癢病)。這些疾病對腦組織結構的影響是致命的。
朊病毒是由美國舊金山加利福尼亞大學的斯坦利首先開發的。b？它是由斯坦萊布博士發現的。1982中的Prusiner。推測朊病毒只由蛋白質組成，沒有核酸。在此之前，科學家認為所有的病原體(細菌、病毒等。)有自我復制的核酸。
這種感染因子主要由稱為PrPc(c代表cellular)的蛋白質組成，這種蛋白質可以在細胞膜上找到。這種PrPc的正常結構是四螺旋結構。不知道什麽原因，兩個螺旋結構異構化成褶狀結構，成為感染性因子PrpSC(Sc代表羊瘙癢病)。PrpSC不能被正常蛋白酶分解，在腦組織尤其是神經細胞中蓄積，引起神經細胞雕亡。然後星狀細胞去除垂死的神經細胞，形成腦組織空洞。根據大腦受損區域的不同，疾病的癥狀也不同。如果小腦被感染，運動功能就會受損。如果感染了大腦皮層，就會造成記憶力下降。
免疫系統檢測不到朊病毒的原因是，從個體出生的那壹刻起，它們的“安全形式”就存在於體內。“危險的”朊病毒與它們的區別僅在於它們的折疊結構。
當朊病毒與受感染的組織直接接觸時，它們具有高度傳染性。例如，人們可能通過直接從人類腦垂體註射生長激素而感染克雅氏病，或者通過腦部手術的器械感染(朊病毒可以在通常對手術器械進行消毒的高壓滅菌器中存活)。壹般認為，食用被感染的動物可以通過緩慢的積累，特別是世代之間積累的同類相食或類似行為而致病。這種風險在日本已經得到證實。目前，許多發達國家的農場已經不再接受反芻動物蛋白粉(如牛骨粉)。
到目前為止，人們發現並非所有的朊病毒都是危險的。事實上，它們存在於許多植物和動物中。正因為如此，科學家們認為這些變形蛋白可能給它們的宿主帶來了壹些好處。當研究壹種特殊的苔蘚時，這壹假設得到了證實。正常情況下，當壹個地方的苔蘚和另壹個地方的苔蘚長到足以讓它們的外層細胞相互接觸時，病毒就會從壹個感染部位擴散到另壹個未感染部位。然而，朊病毒蛋白似乎會繞過受感染的苔蘚邊緣——這可以導致苔蘚邊緣的細胞死亡，從而形成壹道屏障，阻止病毒通過，防止苔蘚受到汙染。
1965，布萊恩？BrianCox博士在酵母中發現了壹種只有蛋白質參與的奇怪遺傳，他們稱之為[PSI+]元素。1994，美國國立衛生研究院(NIH)的裏德？ReedWickner博士提出了[PSI+]和另壹個遺傳因子[Ure3]是朊病毒的假設，很快他們註意到熱休克蛋白(也稱為分子伴侶HSP70，HSP104)可以調節[PSI+]的形成。幾個實驗室的後續研究顯示了氨基酸序列如何影響PSI蛋白(Sup35p)在其朊病毒和非朊病毒狀態之間的轉化。芝加哥大學的SusanLindquist博士認為，朊病毒轉化在某些情況下可能是有益的，這使得它們在進化中得以保留。
此外，相關研究指出，朊病毒還可能與細胞分化有關，細胞分化是由幹細胞驅動的，使細胞功能特化(如肌肉細胞和血細胞)。