壹、雌激素受體引起的SLE免疫紊亂
在過去的50年中，人們註意到發病率存在明顯的性別差異，這與女性的年齡有關。育齡婦女發病率是男性的10倍，非育齡婦女發病率是男性的3倍。上述趨勢也見於小鼠，雌鼠發病較雄鼠更早、更重。口服雌激素避孕藥的SLE女性會出現SLE的初始臨床癥狀或使病情加重(1)。根據Junlger的研究，男性SLE患者的睪酮(TG)正常，而雌二醇(E2)升高。女性SLE患者Te降低，E2正常。但無論男女患者血液中Te和E2水平如何，陰性SLE患者血液中E2代謝產物16-羥基雌酮必然升高，16-羥基雌酮具有雌激素樣活性，可與雌激素受體(er)結合發揮作用，提示雌激素與SLE的發生發展有關。
F2必須與特定的ER結合才能產生生物學效應。ER不僅存在於性腺中，還存在於足腺、淋巴結、脾臟、網狀組織、中樞神經系統和骨髓中。近年來，在OKT8+細胞中也發現了ER。雌激素與雌激素受體結合有以下作用，可能與SLE免疫紊亂有關:①胸腺上皮內雌激素與雌激素受體結合使胸腺萎縮(2)，使胸腺素生成減少，從而降低淋巴細胞活性；②在人或SLE模型(BZN/WF1)中，E2治療後Ts活性和IL-2含量下降；在克氏綜合征患者中，在給予雄激素前，0KT3+和OKT8+的百分比下降，okt 4+與okt 8+的比率上升。經雄激素治療後，OTK3+、OKT8+、OKT4+/OKT8+均恢復正常，與患者癥狀緩解壹致(3-5)。③E2可促進B細胞分化成熟，SLE患者B細胞功能亢進可能是由於雌激素抑制ts活性所致(6)；④E2可降低NK細胞數量；⑤E2與單核巨噬細胞的er結合後，延遲巨噬細胞對免疫復合物(IC)的清除，而Te可增加這種清除(7)。已證實雌激素通過與ER結合，引起Ts減少，T12和B細胞功能亢進，單核巨噬細胞清除IC能力下降，是SLE的病因之壹。
二、SLE與自身抗體的關系
SLE患者產生多種自身抗體，這是SLE作為自身免疫性疾病的重要基礎之壹。如:抗核抗體(ANA)、抗胞質抗體和各種抗細胞抗體，其中狀態ANA在SLE的發病機制和診斷中具有重要意義，但近來也有不同觀點。與SLE相關的自身抗體總結如下(8)。
1.抗ANA: 90%的SLE患者循環中存在ANA，對探討SLE的發病機制和診斷具有廣泛意義。然而，ANA並不完全特異於SLE (9)，它在診斷SLE方面有壹些局限性。目前已經發現了壹些單核成分的抗體。有許多證據表明ANA參與了SLE免疫復合物的形成，並在SLE的發病中起作用(10)。ANA多為IgG(87.5%)，部分為IgM (33%)。
2.抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA抗體)；它是SLE患者體內的壹種抗ANA抗體，又稱抗nDNA，對SLE的診斷具有高度特異性。這種抗體可在75%以上未經治療的活動期SLE患者中檢測到，其滴度與疾病活動程度平行。使用免疫抑制劑後，其效價迅速下降。自然緩解的患者，這種抗體的滴度很低(11)。ds-DNA與抗ds-DNA抗體形成的IC在SLE和SLE腎炎的發病中起著重要作用，因此有人認為檢測這種IC對SLE具有特異性。
3.抗單鏈DNA抗體(抗ss-DNA抗體):是SLE患者的另壹種抗DNA抗體，也叫抗d DNA。SLE患者血清中抗ss-DNA抗體的檢出率很高，尤其是在藥物性SLE中。可與抗ds-DNA抗體同時出現，或不同時出現或僅出現壹種。Meddison等指出(12)57%的ANA陰性患者有抗ss-DNA抗體。由於這種抗體在其他結締組織疾病和慢性活動性肝炎中以低滴度出現，所以對SLE的特異性不如抗ds-DNA抗體。但對ANA陰性且臨床表現符合SLE的患者有壹定價值。
上述兩種抗DNA抗體的抗原是DNA。研究證明，SLE血液中的DNA分子是內源性的，可能是由於淋巴細胞中的DNA降解，以及未及時清除的那部分DNA。SLE患者血清中具有高G+C%群特異性結構的DNA是抗DNA抗體的抗原。系統性紅斑狼瘡患者體內有許多抗DNA抗體。IC產生後除了對組織器官造成狼瘡性損傷外，還發現抗DNA抗體有壹個非常重要的性質——交叉反應性，即單克隆抗DNA抗體可以與包括ss-DNA、z-DNA合成多核苷酸、磷脂多糖、血小板、Raji細胞、組蛋白以及帶有大量負電荷的結構等多種成分反應，形成抗DNA抗體。
4.抗核糠蛋殼抗體(抗Sm抗體):為非核酸大分子結構，具體抗原結構尚不明確。在25%的SLE患者中可以檢測到。壹般認為這種抗體對SLE也具有高度特異性。抗Sm抗體單獨出現與SLE中樞神經系統損害有關，易累及腎臟和雷諾氏綜合征。但是，很難評估具有抗Sm抗體的意義，因為這種抗體經常與ds-DNA抗體和抗nRNP抗體壹起出現(8.14)。
5.抗RNA蛋白抗體(抗nRNP抗體):又稱Mo抗體，Sm核nRNA是可溶性核抗原(ENA)的主要成分。nRNP與Sm抗原關系密切。雖然它們有自己的抗原決定簇，但它們的免疫反應伴隨著多個階段。大約40%的SLE患者可以檢測到抗nRNP抗體。單獨出現時，腎損害發生率低，但與其他抗體，尤其是ds- DNA抗體壹起出現時，可發生腎損害。使用抗nRNP抗體，雷諾綜合征和瘢痕盤狀病變的發生率增加。抗nRNP抗體對SLE沒有特異性，因為混合性結締組織病和藥物性SLE都有此類抗體。
6.抗ADP-核糖抗體[抗多聚(ADP-核糖)抗體]:SLE患者的血液循環中有壹個IC，它結合了多聚(ADP-核糖)和抗多聚(ADP-核糖)抗體。聚(ADP-核糖)的結合活性限於IGF-AB片段，結合活性極限為20%。20%以上僅見於SLE及部分SLE樣患者。抗DNA抗體的結合活性在30%以上，不僅見於SLE和SLE樣疾病，也見於類風濕性關節炎和慢性活動性肝炎。因此，抗聚(ADP-核糖)抗體的檢測可能比抗DNA抗體(15)更特異。
7.針對細胞質抗原的沈澱抗體(抗R0抗體):以KB細胞和人外周血白細胞為底物，純化抗R0抗體進行免疫熒光染色。發現抗R0抗體標記的熒光素在細胞質中染色，證明抗R0抗體是細胞質中的抗體。死於抗R0抗體陽性的SLE患者的腎洗脫液富含抗R0活性。提示由抗R0抗體和相應抗原組成的IC在SLE腎炎的發病中起壹定作用。新生兒SLE與抗R0抗體關系密切，抗R0抗體被認為是該病的標誌物。新生兒的抗R0抗體可能來自壹個沒有任何癥狀的群體，但這個母體血液中存在抗R0抗體。
8.針對神經組織成分的抗體:SLE患者循環中存在多種針對神經成分的IgC和IgM自身抗體，腦脊液中存在腦反應性細胞毒抗體，與短軸神經的損傷有關。壹種是抗糖脂抗體。在有神經系統損害的SLE患者中，抗糖脂脫唾液酸-GM1抗體(IgG型)的檢出率很高。SLE產生抗Asialo-GM1抗體的機制尚不清楚。可能是GM1的神經細胞與抗體結合激活補體，導致腦組織的細胞毒性。該抗體對鑒別腦惡性瘡有重要意義。另壹種是抗Neuro-2a抗體(抗Neuro-2a抗體)，其對應的抗原在小鼠Neuro-2a細胞表面。腦瘡患者的抗Neuro-2a抗體滴度比無腦損傷患者高2-6倍。
9.抗心磷脂抗體(ACL): ACL抗體可與磷脂抗原中的IgG、IgM或IgG-IgM復合物抗體中的壹種結合，見於SLE等自身免疫性疾病。SLE患者ACL抗繼發性的水平和陽性率不僅顯著升高，而且ACL抗體(主要是IgG)的水平與SLE患者的疾病活動指數呈正相關。如10例SLE腎損害患者中，ACL抗體陽性率高達85%，且隨著腎損害的改善，ACL抗體也恢復或接近正常水平。目前認為ACL抗體與SLE的多種臨床癥狀有關，如反復血栓形成、習慣性流產、神經系統癥狀、網狀斑疹、腿部潰瘍等。因此，與ACL抗體相關的綜合征組稱為Articardiolipin Syttdrome，血栓形成是該綜合征的主要特征(16)。
第三，SLE免疫紊亂與T、B淋巴細胞功能的關系。
SLE患者的b細胞產生大量IgG/IgM抗體，其中IgG占絕對優勢。提示SLE患者存在免疫活性細胞的免疫調節障礙。
1.免疫活性細胞的調節障礙:B淋巴細胞反應性的異常增加是SLE患者免疫活性細胞的顯著特征。B細胞過渡性激活的原因有:①自發激活，即在活動期SLE患者中，B細胞可自發分泌高水平的抗DNA抗體。SLE患者產生抗DNA抗體的B細胞有兩個亞群，即CDs+B細胞，主要產生IgM抗DNA抗體，CDs-B細胞產生IgG和IgA抗體(17)。②TS細胞數量和功能缺陷減少，Th細胞對輔助信號反應性高，對抑制信號反應性低。甚至在SLE患者中，也存在CD4-/CDG表型的異常Th細胞，它們表達α/β TCR。這些細胞在正常人中很少見，但在SLE中異常增多，可協助B細胞產生IgG抗DNA抗體等病理性自身抗體。③單核細胞參與抗DNA抗體合成的調節。
2.有絲分裂原、抗原和介質的作用；商陸(PWM)能誘導DNA患者產生IgM抗DNA抗體:DNA能特異性刺激活動期和緩解期SLE患者的PBMC分泌IgG抗dsDNA抗體，但對正常細胞無明顯作用。推測SLE患者(18)外周血中存在分泌該抗體的記憶細胞。最近有報道稱，幹擾素-γ、白細胞介素-2、前列腺素E2、白細胞介素-6等。能誘導SLE患者的PBMC或B細胞分泌抗DNA抗體(19-21)。
3.抗DNA獨特型抗體的調節:通過單克隆抗體技術從人雜交瘤中獲得約230種抗DNA獨特型抗體。大多數正常人的血液中含有抗ds-DNA獨特型抗體，表現為Ab2α活性。與T、B細胞抗原結合後，可抑制抗DNA抗體的合成。這些抗體在SLE患者中普遍存在，它們表現出Ab2β和/或Ab2γ活性。促進抗DNA抗體的產生(18)。
4.4細胞集落形成能力和T細胞亞型的變化。SLE患者:T淋巴細胞集落形成單位(TL-CFU)能反映細胞免疫系統中具有T細胞增殖分化能力的祖細胞或前體細胞的活性水平。這種集落形成細胞具有細胞的特性，是外周血中唯壹具有自我更新能力的細胞。蘇雅萍發現(22，23)SLE患者外周血中的T淋巴細胞具有集落形成能力，但數量明顯低於正常對照組，腎損害患者的集落數量明顯低於無腎損害患者。同時，SLE患者T3+、T4+和T8+細胞低於對照組，而T4+/T8+細胞高於對照組。活動期患者t細胞亞群低於非活動期患者，其中T8+下降最為明顯，T4+/T8+明顯升高。相關分析表明，T3+、T4+和T8+與TL-CFU呈正相關，與T4+/T8+呈負相關。確定ANA滴度與T-麻風亞型的相關性。結果ANA滴度越高，T8+細胞數越低，與T4+/T8+呈負相關。再次提示Tg、細胞缺陷和B細胞過度活化(產生過多自身抗體)是SLE的重要機制(24)。
第四，SLE患者組織器官損害與單核吞噬細胞FC受體和C3b受體功能的關系。
口腔醫學有報道，SLE患者血液中補體CT抑制因子(CTINH)明顯高於正常人，而TCINH是補體激活第壹相的特異性抑制劑，提示SLE患者補體激活受損。SLE患者的C4含量明顯低於正常人(25)。SLE不僅補體數量低，而且補體受體功能有缺陷，這是系統性紅斑狼瘡IC沈積的重要原因。C3b受體，即I型補體受體(CR1)，主要分布在紅細胞、單核巨噬細胞等處，其生物學功能如下:①紅細胞快速轉運與CR1結合的IC到肝臟進行治療和釋放；②單核吞噬細胞(MP)或中性粒細胞(PMN)吞噬C3b條件顆粒或攝取C3b包被的IC；③調節B細胞分化和抗體產生(26，27)。采用同位素標記法，SLE患者紅細胞CR1數量(2800±241)明顯低於健康人(5014±155)，SLE患者腎小球足細胞、PMN和B細胞CR1數量低於正常人。低CR1多為後天獲得，但也有壹些遺傳因素，因為紅細胞上的高或低CR1具有家族聚集性。CR1缺乏是SLE患者IC(CIC)清除的最重要因素。
正常情況下，CIC激活補體，與紅細胞的CR1結合，轉運到肝脾被MPS吞噬。而且補體和CR1可以阻止IC“捕獲”MPS外，而SLE患者體內CR1數量減少，導致紅細胞對CIC的粘附能力(RIA)喪失，從而導致IC加速“捕獲”MPS外，並在組織內沈積。
MPS是正常機體清除體內IC的重要場所。在動物實驗中，如果MPS的吞噬功能被阻斷，循環中的ic會增加，IC會大量沈積在組織中(28)。李曉東等人發現，SLE患者FC-R介導的清除IC的功能明顯低於對照組(SLET 1/2233.44 172.69，正常74.58±32.55)，FC-R清除IC的功能與患者CIC和抗ds-DNA抗體水平顯著相關。而SLE的非特異性清除功能基本正常，提示非特異性清除功能和受體介導的清除功能是不同的(29)。
5.系統性紅斑狼瘡與白細胞介素2和白細胞介素6的關系
謝紅付等采用PHA誘導和[3H]TdR摻入法發現，SLE患者和非活動期患者PBMC產生的IL-2水平明顯低於正常人(SLE 37.15 14.7，正常62.438+0 25.97) (30)。鄭敏等用EliSA雙抗體夾心法檢測SLE患者血清中可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2R)，血清中的這種抗體是反映體內T淋巴細胞活化狀態的指標(365，438+0，32)。結果表明:①SLE患者血清sIL-2R水平明顯異常；②SLE患者血清sIL-2R水平與疾病活動性和器官損害呈正相關(32，34)；用WuTac單克隆抗體間接熒光法動態觀察PHA誘導的SLE患者外周血淋巴細胞IL-2R的表達。發現SLE淋巴細胞中sIL-2R的表達顯著低於對照組(35)。Damle等人證實(36)，正常激活的Ts細胞不僅抑制Th細胞的增殖，而且抑制Th細胞釋放sIL-2R。如前所述，SLE患者Ts數量和功能低下，Th/Ts比值升高，從而促進Th的增殖和功能亢進，進壹步合成更多的IL-2R並釋放到血液中，導致sIL-2R顯著升高，而留在細胞膜上或表達的IL-2R減少(35)。
近年來，采用IL-6依賴細胞系B9的[3H]TdR摻入法檢測了SLE患者PBMC產生IL-6的活性水平。結果活動期和非活動期SLE患者的IL-6活性水平明顯高於正常對照組(37，38)。IL-6由單核細胞、T細胞和B細胞分泌。Tanaka指出(39)SLE患者的B細胞可自發產生IL-1、IL-4和IL-6。IL-6的重要生物學功能之壹是促進B細胞的分化並產生免疫球蛋白(40)。這樣，B細胞產生IL-6，IL-6又促進B細胞分化，使B細胞的功能持續處於高水平。
6.系統性紅斑狼瘡患者雷諾氏綜合征的發病機制。
SLE患者中RP的發生率為18-45%，甚至SLE患者的心、肺、腎都會發生RP(41)。探討SLE的病因具有重要意義。ELISA法檢測SLE患者血清IbG、IgM和ACL抗體。發現RP患者IgG型ACL抗體陽性數明顯高於無RP患者，IgG型ACL患者皮膚的血管炎樣損傷也增加(42)，因為ACL抗體可與血管內皮細胞膜上的磷脂結合，是血管炎的原因。另據報道，有RP現象的SLE患者血清中TXA2的代謝產物TXB2明顯高於無RP者(43)，表明SLE患者血管痙攣的原因可能是由於TXA2的合成和釋放增加。血管炎可誘導TXA2的合成和釋放，TXA2增加會引起血管痙攣和血栓形成，加重血管炎癥狀，形成惡性循環。
總結
SLE是壹種產生多種自身抗體的自身免疫性疾病。SLE病理損害的直接原因是IC產生及其清除障礙的增加和在組織中的沈積。相關原因很多:①雌激素與ER結合導致Ts降低，Th、B細胞功能亢進，MPs清除IC能力降低；②多種自身抗體，尤其是抗DNA抗體，與多種組織成分發生交叉反應，形成多系統、器官損害。抗ds-DNA抗體與腎損害有關，單獨抗Sm抗體與神經系統損害有關，抗R0抗體及其IC也與腎損害有關，抗糖脂抗體和抗Neuro-2a抗體與腦神經損害有關，抗ACL抗體與血栓形成和神經系統癥狀有關。③B和Th細胞過度活躍，而Ts細胞數量和功能低下；④MPSC-R和C3B-R (Cr 1)介導的清除IC的能力受損，使CIC沈入組織；⑤SLE患者PBMC產生的IL-2明顯減少，血清中IL-2R表達明顯增加，細胞膜中IL-2R表達減少。也許最初的誘因是Th和B細胞的過度活躍。SLE患者的IL-6活性也較高，IL-6能增強B細胞的功能。⑥⑥SLE中的RP是由ACL抗體介導的血管炎損傷，進壹步增加TXA2合成，導致血管痙攣和血栓形成。