梅西的職業生涯在2005年的世青杯出現轉折點，梅西在該屆比賽中大放異彩，***射入6球，其中兩球更是於決賽中攻入，最終不僅協助國家隊歷史上第五次封王，更奪得該屆賽事的最佳射手與最有價值球員獎項。
其後巴塞羅那開始重用梅西，梅西得到了壹份續至2012年的新合約。梅西於2004年10月正式為巴塞羅那壹隊上場比賽，2005年5月在聯賽中對阿爾巴塞特中攻入西甲聯賽第壹個入球，打破了俱樂部最年輕入球者的紀錄。在2005年至2006年的聯賽中，巴塞羅那作客對西甲另壹支強隊皇家馬德裏時，梅西在球場上的走動間接削減了敵方球隊的進攻，結果皇家馬德裏在主場以0:3不敵巴塞羅那。2007年3月12日，梅西於2006-07賽季中次回合的“世紀德比”中展示出精湛的球技，皇家馬德裏作客三度領先巴塞羅那，但主隊憑梅西大演帽子戲法三度追平，最終以三比三逼和，他不但成為繼前巴西國腳羅馬裏奧後十三年來首位在國家德比中連中三元的巴塞羅那球員，更是歷史上第6位在比賽中獨中三元的球員。[1]同賽季梅西在2007年4月18日西班牙杯4強首回合對赫塔費的賽事之間，由後場盤過5名赫塔費球員（包括守門員），然後窄角度射入空門，協助巴塞羅那以5:2大勝。不少人把這個入球與馬拉多納在1986年世界杯足球賽中射入的世紀最佳入球相題並論。但還不僅如此，梅西很快的又拷貝了馬拉多納的另壹個代表作“上帝之手”。2007年6月9日聯賽主場對上西班牙人時，以與上帝之手模樣極為相似的手球將球打入球門。許多的媒體與球迷以這兩個入球為憑證，把梅西認作是馬拉多納完美的繼承人。梅西於2007-08賽季受到傷病的困擾，較無太多亮眼的表現。巴塞羅那在此賽季也顯現出過多的弊病，決意在下賽季的陣容方面大量進行改造重建。
梅西於歐冠決賽對陣曼聯
2008-09賽季時，梅西穿上了離去的小羅所留下的10號球衫，成為了紅藍軍新壹代的進攻核心，更在2009年2月1日聯賽做客對上桑坦德競技時，射進了巴塞羅那歷史上第5000粒入球。2009年歐洲冠軍聯賽決賽中，梅西以職業生涯中第壹個頭球、第壹個對上英格蘭足球俱樂部的入球，幫助巴塞羅那以2-0擊敗曼聯，捧起了他個人的第二座歐冠獎杯。2009年12月1日，《法國足球》正式宣布梅西為2009年金球獎得主，他也成為歷史上第壹個獲得金球獎的阿根廷人，並且以473分的得分成為金球獎歷史最高得分獲獎者。[2]2009年同期間西班牙媒體提前24小時宣布，國際足聯“世界足球先生”為巴塞羅那世界冠軍俱樂部杯的梅西奪得，在眾望所歸下於在蘇黎世加冕雙料足球先生，完成2009年的個人超級大滿貫，成為該獎項創辦以來首位獲此殊榮的阿根廷人。梅西以1,073分的絕對優勢，成為2009年度世界足球先生。而梅西也在此年隨著巴塞羅那取得了六冠王的榮耀。
2009-10賽季梅西繼續展現無人能擋的神勇，入球數壹場接著壹場刷新。賽季末結算時，梅西壹***上演了四次帽子戲法(過往有兩次，至此生涯***六次)，其中包括了在2010年4月6日於歐冠八強賽中主場對陣阿森納技震群雄的連中四元。最終分別以34粒入球與8粒入球雄崌西甲與歐冠射手榜首位，是為雙料射手王，單季入球總數再創生涯新高，幫助巴塞羅那在西甲完成二連霸，完全奠定了新壹代諾坎普國王的地位，惟可惜未能助其於歐冠衛冕成功。