波立維的藥代動力學

每日壹次或多次口服吸收75mg，氯吡格雷吸收快。原型化合物的氯吡格雷平均血漿濃度在給藥後約45分鐘達到峰值(單次口服75mg後約2.2-2.5ng/ml)。根據尿中氯吡格雷代謝物的排泄量，至少有50%的藥物被吸收。體外分布試驗表明，氯吡格雷及其主要循環代謝物(無活性)與人血漿蛋白可逆結合(分別為98%和94%)，並且在很大的濃度範圍內不飽和。氯吡格雷的代謝主要通過肝臟進行。氯吡格雷在體內和體外的代謝通過兩條主要代謝途徑進行:壹條途徑由酯酶介導，通過水解代謝為無活性的酸衍生物(85%循環代謝物)，另壹條途徑由細胞色素P450介導。氯吡格雷首先代謝為2-氧-氯吡格雷中間代謝物。然後2-氧-氯吡格雷中間代謝物被代謝形成活性代謝物，即氯吡格雷硫醇衍生物。在體外，該代謝途徑由CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介導。體外分類的活性硫醇衍生物快速且不可逆地與血小板受體結合，從而抑制血小板聚集。單次負荷劑量300mg氯吡格雷後活性代謝物的Cmax是75mg維持劑量4天後的兩倍。給藥後約30至60分鐘出現Cmax。排除[sup]14[/sup]C標記的氯吡格雷後，在120小時內約50%通過尿液排出，46%通過糞便排出。單次口服75mg氯吡格雷後，氯吡格雷的半衰期為6小時，活性代謝物的半衰期約為30分鐘。單次和重復給藥後，循環中主要代謝物(無活性)的消除半衰期為8小時。遺傳藥理學CYP2C19參與活性代謝物和中間代謝物2-氧-氯吡格雷的形成。氯吡格雷活性代謝物的藥代動力學和抗血小板作用(後者通過體外血小板聚集率測定)與CYP2C19基因型不同。CYP2C19*1等位基因對應壹個完整的功能代謝模式，而CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因功能缺失。CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因占白人慢性代謝等位基因的85%，亞洲人占99%。其他代謝緩慢的患者攜帶如上所述的兩個功能性缺失等位基因。報道的CYP2C19慢代謝基因型的頻率分布在白人約為2%，黑人約為4%，中國約為14%。有檢測患者CYP2C19基因型的方法。在40名健康受試者之間的交叉試驗中，* * *設置了4組CYP2C19代謝型受試者(超快速代謝、快速代謝、中間代謝和慢速代謝)，每組納入10受試者，以評價每組的藥代動力學特征和抗血小板功能。給藥方案如下:第壹劑300毫克，然後70毫克。第壹劑600毫克，其後150毫克/天；兩種方案的給藥時間都是5天(穩定狀態)。在超快速、快速和中間代謝受試者之間，氯吡格雷活性代謝物的血漿濃度和平均血小板聚集抑制率(IPA)數據沒有顯著差異。慢代謝者主動代謝的血漿濃度比快代謝者低63-71%。給藥300mg/75mg後，慢代謝者的抗血小板作用減弱，平均IPA(5μMADP)為24% (24h)和37%(第5天)，而快代謝者為39% (24h)和58%(第5天)，中間代謝者為37% (24h)。接受600mg/150mg劑量方案的慢性代謝患者，其活性代謝產物的血漿濃度高於300mg/75mg劑量方案。此外，接受600mg/150mg劑量方案的受試者的IPA為32%(24小時)和61%(第5天)，高於接受300mg/75mg劑量方案的代謝緩慢的受試者。慢性代謝受試者接受600mg/150mg的活性代謝物的血漿濃度和IPA值可達到其他代謝受試者接受300mg/75mg的水平。目前，缺乏臨床終點研究來幫助代謝緩慢的患者確定合適的劑量和給藥方案。壹項包括6個項目的對335例接受氯吡格雷穩態治療的患者的薈萃分析顯示了與上述類似的結果:與快代謝者相比，中代謝者的活性代謝物暴露量減少了28%，慢代謝者減少了72%；同時血小板聚集抑制(5μm ADP)也下降，IPA與快代謝者的差異分布為5.9%和21.4%。仍然缺乏前瞻性、隨機和對照試驗結果來評估CYPC19基因型對接受氯吡格雷治療的患者臨床結果的影響。但也有壹些回顧性分析結果來評價不同基因型患者氯吡格雷治療後臨床結局的變化:治愈(n=2721)、魅力(n=2428)、清晰-TIMI 28(n=227)、曲拉通-TIMI 38(n=1477)。也有壹些發表的隊列研究。在TRITON-TIMI 38和三項隊列研究(Collet、Sibbing、Giusti)中，觀察到心血管事件(死亡、心肌梗死和中風)或支架血栓形成的發生率高於中等代謝和慢代謝患者。在CHARISMA和壹項隊列研究(Simon)中，只有代謝緩慢的患者比代謝快速的患者事件發生率高。在CURE、CLARITY、ACTIVE-A和隊列研究(Trenk)中，未觀察到不同CYP2C19代謝類型患者的心血管事件增加。這些分析中的受試者人數可能不足以檢測代謝緩慢患者的臨床終點差異。氯吡格雷活性代謝物在特殊人群中的藥代動力學尚不清楚。腎功能損害:嚴重腎損害患者(肌酐清除率5-15ml/min)重復服用氯吡格雷75mg每日1次後，對ADP誘導的血小板聚集的抑制作用(25%)低於健康誌願者，但出血時間與健康誌願者每日服用氯吡格雷75mg相同。而且，所有患者臨床耐受性良好。肝功能損害:在肝功能嚴重損害的患者中，每天口服75mg氯吡格雷10天後，氯吡格雷對ADP誘導的血小板聚集的抑制作用與在健康受試者中觀察到的相似。兩組的平均出血時間也相似。種族:CYP2C19中間代謝和慢代謝的基因型因種族/民族而異(參見遺傳學藥理學)。根據現有的文獻報道，亞洲人群中可用於評估CYP2C19基因型提示臨床終點事件的臨床意義的數據有限。