性格；角色；字母
拉米夫定的化學名稱為(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧雜環丁烷-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。分子式為C8H11N3O3S，分子量為229.26。
本品為薄膜衣片，除去薄膜衣片後呈白色。
藥理作用
拉米夫定是壹種核苷類似物，可在細胞內磷酸化成為拉米夫定三磷酸(L-TP)，並以環磷酸腺苷的形式通過乙肝病毒(HBV)聚合酶嵌入病毒DNA，導致DNA鏈合成的中止。拉米夫定三磷酸是哺乳動物α，β和γ-DNA聚合酶的弱抑制劑。在體外，拉米夫定三磷酸在肝細胞中的半衰期為17-19小時。
拉米夫定是壹種抗病毒藥物，在許多實驗細胞系和感染動物模型中顯示出對乙型肝炎病毒的抑制作用。但有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療後4天和14天內乙肝病毒血清DNA水平升高。
長期使用拉米夫定可以降低HBV對它的敏感性。病毒株的基因型分析表明，這種變化與HBV聚合酶催化反應區YMDD序列中552位的甲硫氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位的亮氨酸被甲硫氨酸取代有關。在體外，含有YMDD突變的HBV重組體的復制能力低於野生型HBV。目前，尚不清楚HBV的其他變異是否與其在體外對拉米夫定敏感性的降低有關。
臨床研究壹項在我國440例HBeAg陽性慢性乙肝患者中進行的安慰劑對照研究顯示，拉米夫定治療1年後，71%患者HBV DNA轉陰，71%患者谷丙轉氨酶[ALT]正常。HBeAg的血清轉換率(HBeAg轉陰，出現HBeAb)隨著治療時間的延長而升高。ALT異常患者治療前、治療後0、2、3、4年的血清轉換率分別為65，438+03%、22%、30%、37%。在中國2，200名患者中進行的擴大臨床研究表明，在拉米夫定治療65，438+0年後，80%的患者HBV DNA陰性，72%的患者ALT正常，65，438+06%的患者HBeAg血清轉換，54%的患者肝臟組織學有所改善。
國外的對比研究表明，拉米夫定治療1年後，34-57%的HBeAg陽性患者HBV DNA陰性，40-72% ALT正常，16-18% HBeAg血清轉換，38-52%肝組織學改善。在壹些患者中，肝纖維化的進展被減緩(拉米夫定組的3-17%的患者和安慰劑組的7-27%)並發展為肝硬化(拉米夫定組的1.8%的患者和安慰劑組的7.1%)。拉米夫定治療2年1年，60%患者肝臟炎癥改善，51%患者橋接纖維化改善。
對於治療期間未實現HBeAg血清轉換的患者，停止拉米夫定治療可能導致HBV復制，這表明在停止治療後2至6個月內，HBVDNA和血清ALT水平上升至治療前水平。
隨著拉米夫定治療時間的延長，可以檢測到乙肝病毒的YMDD變異，且發生率隨治療時間的延長而增加。1年治療後，3年後分別為20%、53%、70%，免疫功能低下者可能更高。隨著YMDD變異體的出現，部分患者對拉米夫定治療的反應下降(包括血清轉換率和HBeAg消失率較低)。1年的研究表明，與安慰劑組相比，血清HBVDNA和ALT水平仍顯著降低，肝臟組織學明顯改善。HBeAg的血清轉換率達到17-20%(安慰劑組僅為6-7%)。同時，大多數患者的HBV DNA和ALT水平仍低於治療前。在這些患者中，持續拉米夫定治療後，HBV DNA和ALT仍控制在治療前水平以下。此外，YMDD突變患者的不良事件發生率與無YMDD突變患者相似。體內研究表明，YMDD突變HBV表現出復制能力減弱，其中53%在停止治療後4個月內轉化為野生型HBV。
在前C區感染HBV突變體的HBeAg陰性患者中，初步研究結果表明，拉米夫定壹年的療效與HBeAg陽性(野生型HBV感染)患者相似，即經過1年的治療，71%患者的HBVDNA被抑制；67%的患者ALT復常；38%的患者肝臟組織學KnodellHAI評分改善。拉米夫定治療1年後停藥，大部分HBeAg陰性患者恢復了病毒復制。有限的數據表明，延長拉米夫定治療(2年)可以維持HBV DNA抑制和正常的ALT。治療期間和停藥後嚴重不良事件的發生率較低，這與HBeAg陰性的YMDD變異或不變異患者相似。
安慰劑對照臨床研究不適合失代償期肝病患者。在該人群中進行的開放性治療研究表明，肝移植前後接受拉米夫定治療的患者可以有效抑制血清HBV DNA水平，使血清ALT正常化。肝移植後繼續服用拉米夫定可減少HBV再感染，增加HBsAg陰轉，1年生存率為76-100%。
正如預期的那樣，經過52周的治療後，肝移植人群中YMDD變異HBV的發生率(36-64%)高於免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者(14-32%)。但是YMDD突變的出現與肝病的進展沒有必然聯系，大多數患者可以繼續受益於拉米夫定持續治療。
沒有關於拉米夫定用於中國兒童的信息。
藥物動力學
吸收:拉米夫定能被胃腸道很好地吸收。正常情況下，成人口服拉米夫定後的生物利用度為80-85%。口服後，最大血漿濃度(Cmax)的平均達峰時間(Tmax)約為65438±0小時。拉米夫定的治療劑量為100 mg，每天1次。最大血藥濃度Cmax為1.1-1.5mg/ml(4.8-6.5 mmol/L)，谷血藥濃度為0.065438+。
拉米夫定與食物同時服用，可延遲Tmax，降低Cmax(最高達47%)，但不會改變其生物利用度(以藥物-時間曲線下面積計算)，因此可在飯前飯後服用。
分布:靜脈給藥結果顯示拉米夫定平均分布體積為65438±0.3l/kg，在治療劑量範圍內藥代動力學呈線性，與白蛋白血漿蛋白結合率低(
代謝:代謝是拉米夫定清除的次級途徑，拉米夫定在人體內唯壹已知的代謝產物是反式硫代謝物。由於拉米夫定的肝臟代謝低(5-10%)，血漿蛋白結合率低，所以拉米夫定與其代謝產物相互作用的可能性很小。
排泄:拉米夫定主要通過腎小球濾過和分泌(有機陽離子轉運系統)從尿中排出，腎臟清除率約占其總清除率的70%，平均系統清除率為0.3L/ h/kg，清除半衰期為5-7小時。
特殊人群:對腎功能不全人群的研究表明，腎功能不全影響拉米夫定的清除率。肌酐清除率
肝功能損傷對拉米夫定的藥代動力學沒有影響。對肝移植患者的有限研究表明，肝功能損傷本身對拉米夫定的藥代動力學沒有影響，除非伴有腎功能損傷。
腎功能不全老年人的正常增齡對臨床上拉米夫定的藥代動力學沒有顯著影響，只有當肌酐清除率
毒理學研究
基因毒性的拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉化試驗中無致突變活性，但在人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤體外培養中有微弱的致突變活性。大鼠口服拉米夫定2000 mg/kg(血藥濃度為慢性乙肝患者臨床推薦劑量的60-70倍)，未發現明顯的遺傳毒性。
具有生殖毒性的大鼠口服拉米夫定4000 mg/kg/天(血藥濃度為臨床血藥濃度的80-120倍)，其生育能力及其斷奶仔鼠的存活、生長發育未受到明顯影響。
大鼠和家兔分別給予拉米夫定4000mg/kg/日和1000 mg/kg/日(血藥濃度約為臨床推薦劑量的60倍)，均未出現明顯的致畸作用。當兔血漿濃度接近人類臨床推薦劑量時，早期胚胎死亡率增加。然而，當大鼠的血液濃度達到人類臨床推薦劑量的60倍時，這種現象並沒有出現。對懷孕大鼠和家兔的研究表明，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎兒體內。拉米夫定用於孕婦尚無充分和嚴格對照的臨床研究數據。
拉米夫定在哺乳期大鼠乳汁中的濃度與血漿中的濃度相似。
致癌性:大鼠和小鼠長期致癌性試驗結果表明，當暴露水平達到人類臨床暴露水平的34倍(小鼠)和200倍(大鼠)時，不表現出明顯的致癌性。
指示
拉米夫定片適用於治療丙氨酸氨基轉移酶([ALT])升高和病毒活性復制及肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。
劑量
本品應在治療慢性乙型肝炎經驗豐富的醫生指導下使用，推薦劑量為每日1次，每次100 mg，飯前或飯後服用。
HBeAg陽性患者的療程，根據現有的研究資料，建議使用本品至少1年，且治療後HBeAg血清轉陰(即HBeAg轉陰，HBeAb陽性)，HBVDNA轉陰，ALT正常。連續兩次試驗間隔至少三個月，確認療效鞏固，可考慮終止治療。
對於HBeAg陰性的患者，合適的療程尚未確定。如果出現HBsAg血清轉換或治療無效(HBV DNA水平或ALT水平仍持續升高)，可考慮終止治療。
對於考慮YMDD變異的患者，如果其HBVDNA和ALT水平仍低於治療前，可在嚴密觀察下繼續用藥，必要時加強支持治療。如果HBV DNA和ALT保持在治療前水平以上，應加強隨訪，醫生應在密切監護下根據具體病情采取適當治療。如果在至少相隔3個月的兩次檢測後，HBeAg血清轉換得到確認，且HBVDNA轉陰，則治療可能終止。對於本品治療期間肝功能失代償或肝硬化患者，不宜輕易停藥，應加強對癥保肝治療。
如果在治療過程中HBV DNA和ALT保持在治療前水平以上，且治療前HBeAg陽性患者未出現HBeAg血清轉換，提示治療無效，則可終止治療。對於有肝組織學檢查等臨床指征的患者，在本品治療期間不宜輕易停藥，加強對癥保肝治療。
如果終止拉米夫定治療，醫生應在停止治療後密切隨訪患者至少4個月(隨訪頻率視患者病情而定)，並定期檢測ALT和膽紅素、HBV DNA和HBeAg水平，防止肝炎復發。4個月後，可根據臨床需要對患者進行隨訪。
腎功能損害:由於腎臟清除功能下降，中度至重度腎功能損害患者服用本品後，血清拉米夫定濃度(藥物-時間曲線下的AUC)升高。考慮到劑量調整的準確性，拉米夫定100 mg片禁用於血清肌酐清除率
肝功能損害患者:對肝功能嚴重損害患者，包括等待肝移植的晚期肝病患者的研究資料表明，除非患者合並腎功能損害，否則單純肝功能損害不會對拉米夫定的藥代動力學產生明顯影響。藥代動力學研究結果表明，中度或重度肝損傷患者無需調整劑量。
反作用
警告和註意事項中還描述了各種嚴重的不良事件(乳酸性酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝腫大、治療後乙型肝炎加重、胰腺炎以及出現與藥物敏感性降低和治療反應降低相關的病毒變異)。
對慢性乙型肝炎患者的臨床研究表明，大多數患者對拉米夫定具有良好的耐受性。拉米夫定組和安慰劑組患者大多數不良事件的發生率相似(詳情見下表)。最常見的不良事件是不適和疲勞、呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在國內2200例ⅳ期臨床研究中還觀察到以下不良反應:口幹1例，全身猩紅熱樣皮疹1例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例，重型肝炎1例。
臨床活動觀察:在拉米夫定的臨床應用中發現了以下事件。由於這些事件是由壹群樣本量未知的人自願報告的，因此不可能估計發病率。由於這些事件的嚴重性、報告頻率、與拉米夫定的可能因果關系或所有這些因素的綜合結果，納入了這些事件。
消化系統:口腔炎；
內分泌和代謝:高血糖；
全身:無力；
血液和淋巴系統:貧血、純紅細胞再生障礙、淋巴結病、脾腫大。
肝胰腺:乳酸酸中毒和脂肪變性、胰腺炎、肝炎治療後加重；
過敏:過敏反應，風疹；
肌肉骨骼:橫紋肌溶解癥；
神經系統:感覺異常、周圍神經病；
呼吸系統:異常呼吸音/喘息。
皮膚:脫發、瘙癢、皮疹。
禁忌癥
對拉米夫定或制劑中任何其他成分過敏者禁用。
警告
乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的嚴重肝腫大:在高劑量核苷類藥物聯合治療HIV感染患者的過程中報告了乳酸酸中毒，包括致命病例，通常伴有嚴重肝腫大和肝脂肪變性。在乙型肝炎合並失代償性肝病的患者中，此類事件偶有報道。壹旦出現臨床表現和實驗室檢查結果提示乳酸性酸中毒，應停止治療。
治療後肝炎惡化:停止拉米夫定治療後出現了肝炎惡化的臨床表現和實驗室證據(除了停止治療後經常觀察到的HBV DNA的重現，這些證據主要是通過血清ALT的升高來檢測)。治療1年，停藥後觀察16周，ALT升高發生率見下表)。雖然大多數事件似乎是自限性的，但在某些情況下有死亡報告。目前尚不清楚是否與拉米夫定治療的終止有因果關系。停止治療後，必須通過臨床隨訪和實驗室隨訪對患者進行至少數月的密切監測。沒有足夠的證據確定重新開始治療是否可以改變治療後肝炎惡化的進程。
胰腺炎:在接受本品治療的HIV感染患者中，有胰腺炎和周圍神經系統疾病(或感覺異常)的報告。
需要註意的事項
需要提醒患者的是，拉米夫定並不是可以根治乙肝的藥物，患者必須在有乙肝治療經驗的專科醫生指導下用藥，不能自行停藥，治療期間需要定期監測。ALT水平至少每3個月測定壹次，HBV DNA和HBeAg每6個月測定壹次。
HBsAg陽性但ALT水平正常的患者，即使HBeAg和/或HBV DNA陽性，也不應開始拉米夫定治療，應定期隨訪，根據病情變化考慮。
隨著拉米夫定治療時間的延長，部分患者可檢測到乙肝病毒YMDD變異體，該變異體對拉米夫定的敏感性下降。如果患者的臨床情況穩定，且HBV DNA和ALT水平仍低於治療前，患者可繼續接受治療和密切觀察。YMDD變異後，由於拉米夫定的療效降低，少數患者可能出現肝炎復發，HBV DNA和ALT水平可能上升至治療前水平或以上。壹些YMDD突變的患者，尤其是肝功能失代償或肝硬化的患者，很少報告嚴重後果，甚至在少數情況下死亡。因為在這種情況下停用拉米夫定也可能導致疾病進展，所以在拉米夫定治療期間，肝功能失代償或肝硬化患者不宜停用拉米夫定。因此，如果懷疑YMDD突變，加強臨床和實驗室監測可能有助於做出治療決定。
到目前為止，還沒有拉米夫定治療乙型肝炎合並丁型肝炎或丙型肝炎的長期療效數據。關於拉米夫定治療HBeAg陰性患者，或接受免疫抑制治療(包括腫瘤化療)的患者的信息有限。
如果HBeAg陽性患者在血清轉換前停用本品，或因治療效果不佳而停用，部分患者可出現肝炎加重，主要表現為HBV DNA重現和血清ALT升高。
如果停止拉米夫定治療，應定期監測患者的臨床情況和血清肝功能指標(ALT和膽紅素水平)至少4個月，然後根據臨床需要進行隨訪。關於停止治療後肝炎復發患者重新開始拉米夫定治療的信息不足。
對於器官移植或失代償期肝硬化等晚期肝病患者，病毒復制風險更大，預後較差。該組患者的安全性和療效尚未確定。目前尚無足夠的臨床研究數據批準拉米夫定用於器官移植或失代償期肝硬化等晚期肝病患者的治療。根據國外臨床研究資料，合理使用拉米夫定可以提高肝功能失代償患者的短期生存率，這類患者不應停用拉米夫定。但作為抗病毒藥物，拉米夫定並不能逆轉終末期肝臟結構的改變及其並發癥，因此應考慮對這些患者進行其他更有效的治療(包括肝移植)。對於HIV並發感染的患者，如果正在接受或計劃接受拉米夫定或拉米夫定-齊多夫定聯合治療，應維持拉米夫定治療HIV感染的推薦劑量(通常每次150 mg，每日2次，並與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用)。對於合並HIV感染但不需要抗逆轉錄病毒治療的患者，如果單獨使用拉米夫定治療慢性乙肝，可能會發生HIV變異。
目前沒有關於孕婦使用該產品的信息，因此新生兒仍應接種常規乙肝疫苗。
對駕駛和機械操作能力的影響:目前尚無拉米夫定對駕駛或機械操作能力影響的研究。此外，藥物的藥理學研究結果不能準確預測拉米夫定對這些活性的不良影響。
孕婦和哺乳期婦女用藥
懷孕:該產品對孕婦的安全性尚未確定。對動物的生殖研究表明，它沒有致畸作用，對雌性和雄性的生殖能力沒有影響。當懷孕的兔子被給予相當於人類治療劑量的藥物時，早期胚胎死亡的機會會增加。拉米夫定可通過胎盤被動轉運，新生動物的血藥濃度與母體和臍帶中的血藥濃度相似。
目前還沒有關於孕婦使用本品的信息，所以服藥期間不適合懷孕。
對於使用拉米夫定期間不慎懷孕的女性，必須考慮停止拉米夫定治療後肝炎復發的可能性，是否終止妊娠必須權衡利弊，並與患者及家屬討論。
母乳餵養:口服後，拉米夫定在母乳中的濃度與在血漿中的濃度相似(範圍為1-8 mg/mL(4.4-34.9 mmol/L)，因此建議正在服藥的婦女不要母乳餵養嬰兒。
兒童用藥
沒有關於中國兒童使用拉米夫定的數據。
老年患者用藥
見成人用法用量。
藥物相互作用
由於本品的藥物代謝和血漿蛋白結合率較低，且主要以腎臟為藥物原型消除，因此與其他藥物代謝物潛在相互作用的發生率很低。
拉米夫定主要以活性有機陽離子的形式被清除。當同時使用具有相同排泄機制的藥物時，特別是當藥物的主要清除途徑是通過有機陽離子轉運系統(如甲氧芐啶)的主動腎分泌時，應考慮其相互作用。通過這種機制清除的其他壹些藥物(如雷尼替丁和西咪替丁)與拉米夫定沒有相互作用。
主要以活性有機陰離子形式或通過腎小球濾過排出的藥物與拉米夫定沒有明顯的臨床相互作用。
拉米夫定與甲氧芐啶(160 mg)/磺胺甲惡唑(800 mg)同時服用後，拉米夫定的暴露量可增加40%。然而，拉米夫定不影響甲氧芐啶/磺胺甲惡唑的藥代動力學。因此，除非患者出現腎功能損害，否則不需要調整拉米夫定的劑量。
當拉米夫定和齊多夫定同時服用時，齊多夫定的Cmax適度增加，約為28%，但系統生物利用度(藥物-時間曲線下的AUC)無明顯變化。齊多夫定不影響拉米夫定的藥代動力學。
拉米夫定和幹擾素-α之間沒有藥代動力學相互作用。臨床上未觀察到拉米夫定與常用免疫抑制劑(如環孢素A)之間有明顯的不良相互作用。但是還沒有正式研究過。
當拉米夫定和紮西他濱壹起使用時，拉米夫定可能抑制後者在細胞中的磷酸化。因此，建議不要同時使用這兩種藥物。
過量
在關於人類急性用藥過量的有限信息中，未發生死亡，所有患者均康復。用藥過量後未發現特殊體征和癥狀。
雖然對此沒有相關研究，但如果發生用藥過量，應監測患者，並根據需要給予常規支持治療。因為拉米夫定可以通過透析清除，所以當用藥過量，出現臨床癥狀或體征時，可以采用持續血液透析進行治療。