1957發現菠蘿蛋白酶可以作為治療成分。其作用包括:1抑制血小板聚集；2.溶解纖維蛋白；3消炎；④抗腫瘤；5.調節細胞因子和免疫；6皮膚清創術的特點；7.促進其他藥物的吸收；8溶解粘液；9幫助消化；10促進傷口愈合；11改善心血管系統。菠蘿蛋白酶易於口服吸收，有可靠證據表明大劑量給藥可提高治療效果。雖然所有相關機制尚未完全了解，但菠蘿蛋白酶已被證明是壹種安全有效的藥物。
摘要
在壹些國家的文化中，菠蘿是壹種藥用植物。菠蘿蛋白酶的化學性質從1876就已經知道了。1957年，海尼克發現菠蘿的莖中含有高濃度的菠蘿蛋白酶。當時人們意識到菠蘿蛋白酶可以作為藥用成分。菠蘿蛋白酶是從菠蘿中提取的壹組巰基水解蛋白酶。從來源上可以分為果菠蘿蛋白酶和莖菠蘿蛋白酶。商業菠蘿蛋白酶來源於莖，菠蘿蛋白酶在下文中指莖菠蘿蛋白酶。菠蘿蛋白酶的主要成分是壹種含巰基的水解產物，還含有過氧化物酶、酸性磷酸酶、幾種蛋白抑制劑和有機活性鈣。對菠蘿蛋白酶的蛋白水解片段進行純化和分離，獲得了壹種具有體外活性的蛋白水解酶。但當菠蘿蛋白酶表現出明顯效果時，這種成分在體內沒有生理活性。這說明菠蘿蛋白酶的主要生理活性不是來源於其蛋白水解片段，而是來源於多種因素，而不僅僅是單壹成分。迄今為止，已從植物莖中發現了8種基本的蛋白水解活性成分，其中主要的兩種成分被命名為F4和F5。最活躍的成分是壹種蛋白酶，標記為F9，它包含總蛋白質的2%。約50%的F4和F5被蛋白質糖基化，而F9不被糖基化。F4和F5的最適PH值為4.0至4.5，F9接近中性。菠蘿蛋白酶的所有提取物在PH 4.5至9.8時都顯示出活性。因為菠蘿蛋白酶來源於自然界，不同的來源會表現出不同的生理功能，包括蛋白水解。菠蘿蛋白酶對熱不穩定，儲存條件和處理方法不當會削弱其生理活性。
吸收利用
菠蘿蛋白酶可以完全通過動物的胃腸道吸收。口服後，血液中可檢出40%的大分子，給藥後1小時血藥濃度最高。很可能由於血漿蛋白酶和血清α-2巨球蛋白的作用，蛋白水解活性將迅速減弱。菠蘿蛋白酶活性的檢測方法有很多，在發表的研究中檢測方法也在發生變化。R.U、G.D.U和M.C.U是活力檢測的常用方法。2000米的活動。C.U/g菠蘿蛋白酶相當於1200 G.D.U/g菠蘿蛋白酶或100000 R . U/8g菠蘿蛋白酶。
抑制血小板聚集、溶解纖維蛋白和消炎。
1972中，第壹次有可靠的數據表明菠蘿蛋白酶能抑制血液中的血小板聚集。20名有心臟病、中風或高血小板聚集史的誌願者，口服菠蘿蛋白酶，其中17有血小板聚集下降，9名高血小板聚集者中有8名恢復正常。體外研究表明，壹定劑量的菠蘿蛋白酶可通過刺激ADP、腎上腺素和前列腺素前體增強對血小板聚集的抑制作用。？菠蘿蛋白酶在體內外都是壹種有效的纖維蛋白溶解劑。而純化後的纖維蛋白原溶液作用強於血液，這可能是由於血液中存在蛋白酶抑制劑(蛋白酶抗體)。在大鼠實驗中，服用壹定劑量的菠蘿蛋白酶可降低血清纖維蛋白原水平，高濃度菠蘿蛋白酶可明顯延長凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血酶時間(APTT)。菠蘿蛋白酶的纖溶活性來源於促進纖溶酶原轉化為纖溶酶，從而降解纖維蛋白，抑制血凝塊擴散過程。菠蘿蛋白酶與其他酶系統壹起，具有直接或間接的抗炎作用。壹定劑量的菠蘿蛋白酶和依托度酶能抑制大鼠的炎癥和疼痛。在大鼠實驗性水腫試驗中，菠蘿蛋白酶是九種抗炎物質中最有效的。在抗炎試驗中，菠蘿蛋白酶和潑尼松具有相似的抗炎作用。在大鼠動物模型中，emofazon(止痛劑)和菠蘿蛋白酶的組合可以有效地抑制由發熱和並發的水腫引起的免疫反應性物質P的釋放。
作用機理
菠蘿蛋白酶通過膠原蛋白或血小板與細胞表面接觸，通過刺激哈格曼因子轉化為活性蛋白酶(α因子)來激活激肽系統。因子α通過將血漿激肽釋放酶轉化為激肽釋放酶激活激肽系統，然後激活因子ⅶ，並繼續。激肽釋放酶自身具有催化功能，加速激活哈格曼因子，持續有效激活激肽釋放酶系統和凝血反應。此外，激肽釋放酶將高分子量的激肽釋放酶HMWK分解為小分子緩激肽，是壹種有效的刺激劑，可增強血管通透性，引起疼痛。在纖維蛋白原轉化為纖維蛋白的過程中，凝血級聯反應的活性達到峰值(見圖1)。然後，纖維蛋白在受傷表面形成保護性基底層，抑制組織滲出形成水腫，阻礙血液循環。為了檢測菠蘿蛋白酶對血漿激肽釋放酶系統、緩激肽水平和炎性出血血漿滲出液的影響，用大鼠做實驗進行驗證。菠蘿蛋白酶(5 mg/kg和7.5mg/kg)可降低緩激肽水平和血清激肽釋放酶水平。血漿滲出物可以降低劑量依賴性。經菠蘿蛋白酶處理後，囊液無變化，但血清中緩激肽活性升高。單次註射菠蘿蛋白酶(10 mg/kg，靜脈註射)後，高分子量激肽原和激肽釋放酶大鼠血漿明顯下降，72小時後逐漸恢復。在此期間，低分子量激肽原的水平沒有變化。菠蘿蛋白酶對炎癥樣大鼠的治療也表明，菠蘿蛋白酶可以降低因子X和凝血酶原，這兩者都需要在體內和體外的級聯反應中通過常規途徑激活纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，這表明菠蘿蛋白酶通過削弱血漿激肽釋放酶系統抑制炎癥部位的緩激肽產生，通過減少凝血級聯反應的中間產物抑制纖維蛋白形成。這些作用有效地抑制疼痛和水腫，同時增強受傷部位的血液循環。血凝塊形成後，隨著纖溶酶原轉化為纖溶酶，血管開始修復。纖維蛋白蛋白酶將纖維蛋白降解成小碎片，並被單核細胞和巨噬細胞吞噬。在大鼠實驗中，菠蘿蛋白酶促進纖溶酶原轉化為纖溶酶，促進纖維蛋白溶解，減少靜脈血管沈積，增強營養物質通透性和通透性，持續恢復組織的生物學特性。菠蘿蛋白酶的治療作用是由於選擇性調節血栓烷和前列環素的生物合成。這兩組前列腺素的功能相反，最終影響重要的細胞生長調節劑環磷酸腺苷(CAMP)的活性。腎上腺素、膠原或凝血酶粘附在血小板上，激活磷脂酶C和磷脂酶A2，使膜磷脂(卵磷脂和卵磷脂甾醇)釋放花生四烯酸。表1列出了花生四烯酸代謝物的抗炎作用。口服菠蘿蛋白酶激活的纖溶酶原被激活成纖溶酶，抑制細胞核釋放花生四烯酸，導致血小板聚集和前列腺素系列2減少。有人推測菠蘿蛋白酶處理可引起血栓素A2上內源性前列腺素PGI2和PGE2的相對增加。？環氧化酶是合成前列腺素系列2的必需物質，前列腺素系列2是壹種非甾體類物質，導致抗炎前列腺素減少。菠蘿蛋白酶和非甾體抗炎藥壹樣，不僅能阻止環氧化酶中花生四烯酸的級聯反應，還能選擇性減少血栓烷的產生，改變血栓烷-前列腺素系列2的比例，增加前列環素。與非類固醇給藥類似，菠蘿蛋白酶抑制PGE2，盡管這種作用非常微弱。表2列出了菠蘿蛋白酶對炎癥介質的影響。
抗癌效果
癌癥患者口服菠蘿蛋白酶首次報道於1972。12卵巢或乳腺腫瘤患者每日服用600mg菠蘿蛋白酶6個月至數年。部分癌癥消失，其轉移受到抑制。也有報道說，5-FU和長春新堿等化學藥物的組合，每天服用超過1000毫克的菠蘿蛋白酶，使腫瘤縮小。壹定劑量的菠蘿蛋白酶還能抑制小鼠接種的Lewis肺癌細胞的轉移。菠蘿蛋白酶的這種抗轉移作用，無論蛋白質水解有無抗凝作用，也無論蛋白質有無活性，都是存在的。
誘導細胞因子
最初的免疫反應依賴於T細胞、巨噬細胞以及這些細胞釋放的多肽因子，統稱為細胞因子。細胞因子在感染、炎癥、癌癥和正常免疫反應的傳遞中起重要作用。表3列出了細胞因子及其功能。菠蘿蛋白酶、木瓜蛋白酶和澱粉酶能誘導人外周血單個核細胞產生細胞因子。用壹定劑量的這些物質治療壹定時間，可誘發腫瘤壞死因子TNF-а、白細胞介素-1(IL-β)、白細胞介素-6(IL-6)。幹擾素IFN-α和IFN-γ不能單獨作用，但與其他酶共同作用，使TNF-а升高。用胰蛋白酶代替自溶片段處理的菠蘿蛋白酶和木瓜蛋白酶對TNF誘導的作用可增強10至40倍，而單獨的胰蛋白酶僅具有微弱的作用。細胞因子的誘導可以解釋口服菠蘿蛋白酶的抗癌作用。
免疫功能
菠蘿蛋白酶可以從淋巴細胞轉移T細胞CD44分子，從而影響T細胞的活性。使用高濃度的菠蘿蛋白酶和蛋白酶F9將外周血淋巴細胞(PBL)吸附到人臍血管內皮細胞(HUVEC)上。菠蘿蛋白酶和蛋白酶F9降低CD44的表達，但F9的作用比菠蘿蛋白酶強10倍，約97%的CD44表達被抑制。結果提示F9通過PBL選擇性抑制CD44對HUVEC的作用。
清創術
菠蘿蛋白酶壹般用在乳膏中(35%菠蘿蛋白酶混合在脂質中)，能有效去除局部燒傷創面，加速愈合。菠蘿蛋白酶中有壹種非水解蛋白成分有這樣的作用。這種成分被稱為escharease。對正常蛋白質底物或各種粘多糖底物無水解酶活性，其活性隨制劑類型而變化。在大鼠燒傷試驗中，菠蘿蛋白酶的局部應用平均需要65438±0.9天才能完全清除傷口，而在對照試驗中，膠原酶平均需要65438±0.6天才能產生類似的效果。菠蘿蛋白酶局部應用可分離活組織界面的焦痂。假設菠蘿蛋白酶激活活組織中的膠原酶，膠原酶使焦痂組織中的膠原蛋白變性，這樣就會在活組織和死組織之間產生壹個界面。用壓舌板做壹個小刮除，就能把焦痂全部清除，形成適合移植的壹層。通過使用菠蘿蛋白酶，可以在事故發生後24小時內進行移植。用菠蘿蛋白酶軟膏治療燒傷，疤痕不會形成或者很小。有人拓寬了菠蘿蛋白酶清創術的應用範圍，局部應用菠蘿蛋白酶去除凍傷焦痂。在最初的實驗中，沒有什麽比清創術更能吸引人們的註意力，以清除表層的焦痂。在三度燒傷部位局部塗抹菠蘿蛋白酶兩次後，清創後產生移植層，凍傷創面仍自然。
增強抗生素效果
在壹些國家，菠蘿蛋白酶最初用於增強抗生素的效果。菠蘿蛋白酶能促進不同藥物滲透到組織器官中。菠蘿蛋白酶能延長戊巴比妥註射後大鼠的睡眠時間，提高大鼠脊柱中青黴素和慶大黴素的水平。同時使用菠蘿蛋白酶可使血液和尿液中抗生素16水平升高，並可引起血液和組織中四環素和氨芐青黴素水平升高。與對照組相比，18婦女用阿莫西林或四環素治療時，同時使用菠蘿蛋白酶80mg，引起血清濃度和子宮、卵巢管、卵巢兩種抗生素水平升高。消炎痛，壹種用作環氧化酶抑制劑的消炎藥，沒有這種作用。這說明菠蘿蛋白酶有壹些不確定的作用，可以加強人體和組織對抗生素的吸收。雙盲試驗證實，口服540毫克腸衣菠蘿蛋白酶可使血清中四環素水平提高3倍。53例住院患者用菠蘿蛋白酶和抗生素治療。這些患者患有肺炎、支氣管炎、皮膚葡萄球菌感染、血栓性靜脈炎、肺泡組織炎癥、腎臟腎炎、直腸周圍和直腸膿腫。其中23例患者抗生素治療無效，每天使用菠蘿蛋白酶、青黴素、氯黴素、紅黴素、新黴素4次，56例患者僅使用抗生素作為對照。在23名對抗生素治療無效的患者中，22名在聯合用藥後有效。對各疾病的研究表明，菠蘿蛋白酶聯合抗生素治療與單獨使用抗生素相比，能有效抑制發病，另有106人僅使用菠蘿蛋白酶作為對照，與抗生素治療效果相似。48例急性鼻竇炎患者接受標準治療，包括抗組胺藥、鎮痛藥和抗生素(如有必要)。其中23人每天服用4次菠蘿蛋白酶，其余的人服用安慰劑。83%服用菠蘿蛋白酶的患者鼻黏膜炎完全治愈，而服用安慰劑的患者只有52%完全治愈。使用菠蘿蛋白酶的人呼吸系統改善了78%，而接受安慰劑的人只改善了68%。僅用菠蘿蛋白酶治療而不使用抗生素的患者中有85%完全治愈了鼻黏膜炎和呼吸困難。僅40%服用安慰劑的患者治愈了鼻黏膜炎，53%治愈了呼吸困難。菠蘿蛋白酶對抗生素等藥物的增強作用歸因於菠蘿蛋白酶促進吸收，增強病變組織的通透性，使抗生素容易到達感染部位。有人認為菠蘿蛋白酶的應用可能使免疫系統產生特異性或非特異性成分，從而增加機體對自身具有修復功能的資源的利用。
可溶性粘液性能
65438-0954局部用菠蘿蛋白酶和木瓜蛋白酶去除多余的宮頸粘液。塗抹菠蘿蛋白酶後，可見所占空間轉陰，導管和腺體炎癥明顯消失。研究菠蘿蛋白酶對家兔體內外痰液粘度的影響。在酶試驗中，菠蘿蛋白酶改變了痰液的粘度，呈現出痰液量增加的趨勢。對124例支氣管炎、肺炎、氣管炎、支氣管擴張和肺膿腫住院病人進行了臨床研究。口服菠蘿蛋白酶後，痰量減少，粘稠度降低。這些結果表明，菠蘿蛋白酶能有效降低痰液粘度，使痰液易於清除出呼吸道。
助消化功能
菠蘿蛋白酶是壹種有效的消化酶，應用於胰腺切除術後胰腺功能不全和腸功能障礙。因為菠蘿蛋白酶適應較寬的PH範圍，所以菠蘿蛋白酶在胃和小腸中都有活性。當胃蛋白酶和胰酶缺乏時，菠蘿蛋白酶是合適的替代品。胰源性腹瀉患者聯合使用牛膽汁、胰酶和菠蘿蛋白酶可有效減少糞便中脂肪的排泄。此外，這種組合在大多數情況下可以增加重量，主觀感覺舒適。治療效果還與疼痛、脹氣、大便次數有關。據報道，菠蘿蛋白酶在動物實驗中可以治療胃潰瘍。在廣泛研究菠蘿蛋白酶對胃粘膜的影響後，發現放射性硫和氨基葡萄糖的吸收分別增加50%和30%-90%。加速這些物質的吸收，使胃潰瘍更快治愈。研究了菠蘿蛋白酶對豬小腸腸毒素受體活性的影響。研究表明，口服壹定劑量的菠蘿蛋白酶可阻止腸毒素與小腸結合。給藥後吸附在腸道表面的腸毒素可以忽略不計。在菠蘿蛋白酶處理仔豬的試驗中，血清生化檢查和組織病理學分析無相反結果。這表明菠蘿蛋白酶可用於治療腸毒素引起的腹瀉。
在創傷和骨骼肌損傷中的應用
菠蘿蛋白酶在治療炎癥和軟組織損傷方面也很有效。早期的臨床試驗用於消除74名拳擊手的面部淤青、眼睛、嘴唇、胸部和手臂的血腫，連續四天每天給藥四次或直到淤青消失。在對照組中，72名拳擊手被給予安慰劑，58名服用菠蘿蛋白酶的拳擊手在4天內完全消失，其余65，438+06名拳擊手在8至65，438+00天內完全恢復。對照組只有10人在4天內完全恢復，其余人需要7-14天才能恢復。菠蘿蛋白酶可以減輕水腫的特性引起了人們的研究和調查。在大鼠後肢創傷性水腫中，觀察到經腸吸收的菠蘿蛋白酶對減輕水腫有顯著作用。然而，非腸道吸收僅有壹點治療效果。雖然認為腸道吸收會引起酶降解，但口服菠蘿蛋白酶會得到更好的效果，這與菠蘿蛋白酶被腸道吸收而不喪失生物活性有關。55例術前患者分為兩組。壹組22人，術前48-72小時每天服用4次菠蘿蛋白酶，術後72小時繼續服用。壹組33人，手術當天服用，手術前壹小時服用第壹劑。第壹組中50%的患者和第二組中42%的患者在72小時內完全消失。術前3天給藥的組中只有1名患者出現疼痛和炎癥超過72小時，而該組中有5名患者在術前1小時開始用藥。壹項獨立研究表明，與給藥組相比，疼痛完全消失的平均天數從3.5天減少到65，438±0.5天，炎癥消失的平均天數從6.9天減少到2.0天。16口腔手術患者術前72小時每天使用菠蘿蛋白酶4次，術後24小時僅75%患者出現輕度炎癥或炎癥消失。然而，只有19%的小組給予安慰劑。在術後24小時使用菠蘿蛋白酶治療的患者中，38%的患者沒有疼痛或輕微疼痛，而只有13%的患者服用安慰劑。術後72小時，藥物組的比例增加了75%，而安慰劑組僅增加到38%。對59例肌肉骨骼系統鈍性損傷患者進行了觀察和研究。比較大劑量菠蘿蛋白酶與常規治療的有效性和耐受性。在四個平行實驗中，菠蘿蛋白酶能明顯減輕水腫、靜態痛、運動痛和壓痛。
血管循環系統中的應用
研究表明，菠蘿蛋白酶能阻止人體血液中的血小板聚集，預防或減輕短暫性腦缺血發作的嚴重程度，防治血栓形成和血栓性靜脈炎，消除膽固醇斑塊分解，或激活纖維蛋白溶解。如果延長給藥時間，菠蘿蛋白酶在動物實驗中也能起到降壓作用。14心絞痛患者每日給予菠蘿蛋白酶400mg-1000mg。4-90天，所有患者癥狀消失。每天服用500-700毫克的患者也有類似的結果。停藥後，活動壹段時間後心絞痛再次發作。據報道，每天服用120-400毫克菠蘿蛋白酶與乳酸鎂鉀壹起服用，可顯著減少心肌梗塞的發生。對73例急性血栓性靜脈炎患者的研究表明，菠蘿蛋白酶聯合止痛劑可消除炎癥，包括疼痛、水腫、壓痛、皮膚發熱和虛弱。菠蘿蛋白酶的上述作用可以歸結為分解纖維蛋白斑，菠蘿蛋白酶還可以溶解動脈硬化斑。在兔主動脈中，菠蘿蛋白酶很可能或可以說有助於增加血管壁對氧和營養物質的通透性，增加血流的流動性。
毒性、副作用和過敏反應
壹般來說，菠蘿蛋白酶的毒性很低，LD50大於10g/kg。對狗的毒性試驗表明，每日750mg/kg服用6個月後無毒性，對小鼠1.5g/kg/日劑量服用無致畸致癌作用。在人體臨床試驗中沒有觀察到副作用。460mg的劑量對心率和血壓無影響，但當劑量達到1840 mg時，心率會相應增加。據報道，菠蘿蛋白酶可能影響IL-1和腫瘤壞死因子TNF的產生，在某些情況下可使基線增加80%，2小時後效果明顯，但殘余作用可維持24小時。當劑量超過700毫克時，據報道可能會出現心悸和主觀不適。任何劑量引起的血壓變化尚未得到證實。不能低估蛋白水解酶的潛在過敏性。因為它們會引起主要呼吸系統的癥狀，尤其是在反應的後期。據報道，菠蘿蛋白酶在血型實驗室的工作人員中引起過敏。調查表明1)菠蘿蛋白酶是壹種強過敏原。2)過敏往往是因為吸入而不是腸胃吸收。3)菠蘿蛋白酶致敏是壹種職業病，充分的預防措施是必要的。酶致敏的風險來自職業暴露引起的吸入。菠蘿蛋白酶通過血清對蜂毒IgE過敏反應，28%的人有交叉反應。對橄欖花粉高度過敏的患者血清IgE中發現菠蘿蛋白酶、辣根過氧化物酶和抗甜蜜素氧化酶。由於菠蘿蛋白酶和木瓜蛋白酶常被用作肉類的嫩化劑和啤酒的澄清劑，因此應考慮潛在的可攝入過敏原，這些過敏原可能是尚未被認識的餐後過敏反應的原因。和其他食物壹樣，壹小部分人，尤其是對菠蘿敏感的人，可能對口服菠蘿蛋白酶敏感。作為接觸性過敏原，作用不大，但皮膚接觸菠蘿蛋白酶等分解蛋白酶，即使是高倍數稀釋，也會在敏感人群中引發壹系列反應。
菠蘿蛋白酶的應用場景
以下是口服菠蘿蛋白酶的幾個原因:1，抑制血小板聚集，有利於調節前列腺素的形成，降低心臟動脈硬化的風險。2.只要服用，就能產生持續的生理活性，不會產生明顯的耐藥性。3、無毒，副作用小，可長期服用，劑量200-2000mg無需擔心。4.它是壹種蛋白質，和其他脂蛋白壹樣容易代謝。5.易於吸收，口服治療效果強，無需靜脈註射。6.由於其有效的抗炎作用，在外傷、手術和體育比賽前服用更有用。7.聯合用藥可以增強其他物質的吸收或增強。8.菠蘿蛋白酶由於對細胞因子網絡，特別是IL-1和TNF的急性反應，有助於在急性期產生治療反應，已被證明菠蘿蛋白酶具有廣泛的治療作用。劑量和處方介紹提供的研究未能證明在兩餐之間服用菠蘿會增加療效。通常建議菠蘿要分開長時間吃，除非有助於消化。因為，如果沒有，菠蘿蛋白酶就相當於壹種消化酶，它的治療作用就消失了。然而，事實上，在臨床研究中並沒有遵循這壹協議。
結論
菠蘿蛋白酶廣泛應用於臨床已超過35年。雖然作用機制還不完全清楚。菠蘿蛋白酶有效作用於激肽系統、凝血級聯反應、細胞因子網絡、前列腺素合成，菠蘿蛋白酶促進黃酮類和氨基葡萄糖的吸收，所以在黃酮類和氨基葡萄糖營養缺乏時可以服用菠蘿蛋白酶。菠蘿蛋白酶促進許多其他物質的吸收和利用。然而，到目前為止，這方面的研究主要集中在抗生素上。菠蘿蛋白酶的最低劑量為160mg/天，研究者中普遍的意見是最有效劑量為500 gm/天，這需要大量供應菠蘿蛋白酶。菠蘿蛋白酶口服吸收好，長期使用安全可靠。總之菠蘿蛋白酶要有廣泛的場景。