最困難的工作是召募水手，隊員中有相當壹部分是哥倫布的朋友，傭人，也有好奇的官員們。相當壹部分是以這次航行為條件特赦的犯人。這樣湊成了88人，其中包括壹名懂阿拉伯語的語言學家。這是因為在那時人們認為所有語言的母語是阿拉伯語，所以這位語言學家是打算在會見中國大汗時充當翻譯的。
1492年8月3日，哥倫布率領船隊起錨出海了。那時沒有壹點風，船帆無力地懸垂著，船隊緩緩地趁著落潮沿著廷托河駛出。
8月12日，船隊駛到了位於非洲近海的加那利群島。補充了木柴和供應品之後，9月6日，船隊離開加那利群島，由於所有的船員情緒都很好，所以沒有壹個逃亡的。船隊乘著加那利群島附近常起的東北風朝正西方航行，根據哥倫布幾年前在這壹帶航海的經驗，這種東北風是越洋駛向日本國最好的風向。
船隊順著偏東風日夜不停地航行著，有時壹晝夜可以向西航行150多英裏。可是日復壹日，總是那空無壹物的海面展現在人們面前。船員們過著單調的海上生活。從早到晚，船童每隔30分鐘報告壹次根據沙漏得到的時間。船員每隔4小 時換壹次班，由於在15世紀後期的小船上，只有船長和壹兩名高級官員才有享受舒適的船艙和臥鋪的權力，所以不當班的船員只有懶洋洋地躺在甲板上閑聊，或縮在陰涼處好好地睡上壹覺。
遠航開始的日子裏，哥倫布過得非常愉快，空氣清新的早晨，煦暖的午後和寧靜的大海給他帶來了巨大的喜悅。唯壹使他焦慮不安的是海員們焦慮的心情。哥倫布在開始的時候就準備了兩本航海日誌。壹本記錄他估計的每天駛過的實際距離，是秘密的；另壹本記載的航程比實際航程小得多，是公開的，這樣是為了在航期拖長時，使船員們不致感到驚恐而失去信心。但是由於哥倫布總是把航速估計過高，所以他這本假日誌倒更接近於實際的情況。
雖然，兩個星期後，由於風向改變，航隊開始逆風而行，可這卻使哥倫布感到寬慰。在他的日記中這樣寫道：“我正需要這逆風，因為船員們很擔心這壹帶海上以後永遠不會有適當的風向來送他們返回西班牙。”
不久，他們發現壹簇簇碧綠的海草飄浮在海面上，這時他們已經航行到了大西洋中部由大量漂浮的馬尾藻覆蓋的馬尾藻海。當他們順利通過之後，他們才意識到起初擔心船會觸上暗礁或被四周的海草纏住是沒有必要的。後來，壹個海員找到了壹只附在海草上的海蟹，哥倫布認為這跡象表明陸地即將臨近了，因為在他看來，蟹是不可能在離陸地80裏以外被發現的。其實，這只是壹種在馬尾藻海裏到處繁生的小蟹。
9月25日傍晚，平塔號的船只高喊在前面到了陸地，另外船上的船員也跟著爬上了桅桿，壹個海島在海天相接之處隱約可見。哥倫布激動不已，跪在地上感謝上帝，並且命令全體船員唱起了對上帝的頌歌。可是他們發現的海島在第二天卻無影無蹤了。這種事在過去和以後都發生過，他們是把低垂著的雷雨雲誤認為是陸地了。
10月份，船隊已與世隔絕地在大洋上漂泊了3個星期了，可是陸地的影子還是看不見。滿面胡茬，衣服也由於汗浸海水淋而成板塊的海員開始公開抱怨，他們說這次遠航是壹種愚蠢的航行，有幾個海員要把哥倫布扔到大海裏後再返航回去。
可是毫不動搖的哥倫布還是要繼續壹直向西航行。10月7日，他們看到壹種肯定不是海鳥的小鳥越過頭頂向西南方飛去。這時正值大批候鳥從北美飛向加勒比海島群和南美過冬的轉徙高潮。因此哥倫布就率領整個船隊朝西偏西南方航進，這是以候鳥為航標的。
哥倫布的船隊於1498年5月3日開出，到達加那利群島後，只有3只船仍向伊斯帕尼奧拉開進，另外的船在哥倫布的帶領下改向西南方向朝佛得角開進，這是比歷次航行都更為偏南的方向。
7月31日，哥倫布發現了陸地，3個底部相連的山峰奇跡般地出現了。哥倫布把這個海島叫做特立尼達，這是感恩於神聖的三位體。第二天，在海天相接的南邊，另壹個海島模糊的影子又顯現了出來。其實哥倫布看到的陸地就是南美洲，那個只看到模糊側影的海島就是桑克塔島。
在特立尼達和南美洲之間的帕裏亞灣，也就是現在的委內瑞拉，哥倫布進行了兩周的考察。在考察中，哥倫布發現居住在委內瑞拉的印第安人佩帶著壹串串珍珠和很大的金銅合金的飾物，而且個個都是棉紡織的能工巧匠。於是十分有利可圖的珍珠養殖業在之後不到1年的時間裏就被開發起來了。
由於擔心船上所帶的酒和食物會在高溫下變質，哥倫布決定於8月15日回航到伊斯帕尼奧拉去。根據帕裏亞灣裏的水是淡水這壹跡象哥倫布推知桑克塔島遠比壹個海島大得多。派上岸去的壹支考察隊還發現了4條大河，這實際是現在的奧裏諾科河註入大洋的壹些支流。想入非非的哥倫布竟把這裏當成了伊甸園，而發現的河也成了天堂的4條河。在那個對代這也不足為怪，當時的許多學者都認為在亞洲東南的某個地方坐落著地上的天堂。
1498年8月19日，哥倫布的船隊回到了在伊斯帕尼奧拉島上由他的另壹個兄弟建立的首府聖多明各。到達時，這裏的情況也是壹團糟。哥倫布不得不應對那些不服從他的西班牙定居者和當地土著人。他還把壹些不願聽從他的船員絞死，壹些返回西班牙的定居者和船員在西班牙法院控告他和他的兄弟們治理總督區不當。另有壹些西班牙人認為，伊斯帕尼奧拉島作為西班牙的壹部分，不應由壹個意大利人治理。很多人控訴說他像壹個暴君壹樣治理他的領地。那時的哥倫布無論在身體上還是精神上都已經極度疲乏，還患有關節炎等疾病。1499年10月，他派出兩艘船回到西班牙，向宮廷請求指定壹位皇家專員協助他治理伊斯帕尼奧拉島。
宮廷指定了弗朗西斯科.德.博瓦迪亞。然而他的權力範圍卻遠超出哥倫布的請求，博瓦迪亞在他的任期內被授予全權。他壹來到聖多明各，就聽取了當地人對哥倫布兄弟的抱怨。有了這些證據，哥倫布就在不允許辯護的情況下被戴上手銬和腳鐐，投入監獄，等候返回西班牙，當時他53歲。
1500年10月1日，哥倫布和他的兄弟們被押回西班牙加的斯。他們在監獄裏度過了六個星期之後，繁忙的國王費爾南多才將他們放出來。不久以後，國王和王後在格拉納達的阿爾漢布拉宮召見了他們，恢復了他們的自由、名譽和財富。並且在哥倫布的勸說下，同意了他的第四次航海計劃，不過哥倫布再也當不成西印度群島領地的總督了。尼古拉斯.奧萬多被任命為新總督。