病毒這個名字起源於拉丁語，意思是毒藥和其他有毒液體。這個最早的名字說明病毒在人們心目中是個不好的東西。病毒的中文翻譯是病毒，也暗示與疾病、毒物有關，讓人敬而遠之。病毒家族中幾個流量明星的爆發，如HIV、流感病毒、乙肝病毒、SARS、埃博拉病毒等。，助長了病毒的惡名，仿佛它是壹個十惡不赦的魔鬼，不可能很快殺死它。
那麽，臭名昭著的病毒家族真的是反派嗎？今天，我將介紹病毒家族中壹個特立獨行的成員——噬菌體。
意外發現壹種吞噬細菌的病毒
噬菌體是病毒家族的壹個分支，有成千上萬個不同的成員。它的獨特之處在於它可以感染細菌，通過寄生在細菌體內進行復制和繁殖，最終殺死細菌。壹個噬菌體只能感染壹種細菌。與其他病毒壹樣，噬菌體由蛋白質包裹的外殼和內部核酸組成。
噬菌體最早是由細菌學家Frederick Turtle在1915年報道的。他發現瓊脂培養基上的壹些細菌菌落變得透明，這種菌落在進壹步培養時不能形成新的菌落，即細菌被殺死。
與此同時，在巴黎巴斯德工作的加拿大細菌學家費利克斯·德·赫瑞爾(Felix de Herrell)在培養從痢疾患者糞便中分離出的痢疾桿菌時，也在培養皿上發現了壹些沒有細菌的小點。他猜測點中的某種粒子殺死了細菌。他將這些點稱為斑塊，而導致斑塊的粒子稱為噬菌體。後來，由於噬菌體感染細菌的獨特特性，其在生物領域的傳奇故事開始了。
噬菌體對抗超級細菌
順著噬菌體可以感染細菌的思路，很容易認為很多疾病都是由細菌感染引起的。有沒有可能以毒攻毒，用噬菌體殺死細菌，達到治病的目的？抗生素通常是治療細菌感染的首選，但隨著抗生素的濫用，耐藥性越來越普遍，使得人們的註意力重新回到噬菌體上。
那麽如何用噬菌體對抗超級細菌呢？
讓我們來看看2019《自然醫學》的壹個案例報道。案件的主角是壹個15歲的女孩。由於先天性肺囊性纖維化，她的肺功能持續下降，她必須接受肺移植。移植後的免疫抑制使已有的感染和炎癥加重。體外培養發現是壹種叫分枝桿菌的耐藥菌株感染。雖然給病人用了強效藥物和抗生素治療分枝桿菌，但效果並不好。
為此，醫生不得不尋找新的治療方法，他們想到的就是噬菌體治療。
噬菌體治療的第壹步是體外分離和驗證。他們培養從病人傷口分離的分枝桿菌，形成不同的菌落，壹個菌落就是同壹種分枝桿菌。之後，從分枝桿菌中分離出大量的噬菌體，並進行培養，以觀察它們是否能感染菌落。結果，從大約10000種噬菌體中發現了三種能夠感染菌落1的噬菌體。
那麽，就需要通過基因改造技術來提高它們的感染效率。
接下來，測試這三種噬菌體對其他菌落的感染效率。雖然發現不是每壹種噬菌體都能感染並殺死所有的菌落，但如果三種噬菌體壹起使用，就可以殺死大多數分枝桿菌。這種噬菌體療法的組合被稱為雞尾酒療法。
體外有效是萬裏長征的第壹步，接下來還要在體內驗證。
先在患者手術傷口附近局部用藥，確認無過敏等不良反應後，改為局部靜脈註射。經過6個月的持續治療，患者皮膚感染持續改善，肝功能和肺功能也持續改善。所有指標表明，噬菌體療法是非常成功的。
其實我們可以發現，噬菌體篩選的過程和噬菌體發現的過程是類似的。解藥配毒藥，難的是找到唯壹的解藥。面對越來越狡猾的超級細菌，噬菌體壹度被認為是對抗細菌的終極武器。
中國也有使用噬菌體對抗超級細菌的報道。2017年，上海噬菌體與耐藥研究所也在上海成立，致力於研究利用噬菌體對抗耐藥菌引起的感染，希望在未來與耐藥菌的對抗中占據有利地位。
2065438+2007年9月，上海市噬菌體與耐藥性研究所在復旦大學附屬上海公共衛生臨床中心成立。
噬菌體的諾貝爾獎之路
噬菌體除了用於對抗超級細菌，還因為在生物學研究和藥學領域的貢獻，兩次成為諾貝爾家族的座上賓。
細菌試驗第壹次被噬菌體感染，證明DNA是生物體的遺傳物質，而不是蛋白質。這項研究獲得了1969諾貝爾生理學或醫學獎。簡單來說，構成噬菌體外殼蛋白的氨基酸含硫，而DNA不含硫。相反，磷主要存在於DNA中。因此，用35S和32P標記噬菌體的外殼蛋白和核酸，然後檢測感染的宿主菌主要是35S還是32P，就可以推斷出遺傳物質是核酸還是蛋白質。這個巧妙簡單的實驗也因為它的重要性出現在了大家的高中生物課本上。
噬菌體的第二個諾貝爾獎來源於噬菌體展示技術。簡而言之，將目的基因插入噬菌體外殼蛋白基因的特定位置，使得對應於目的基因的多肽或蛋白質可以隨著外殼蛋白的表達而表達，從而被展示。這種奇妙的設計大大減少了傳統基因克隆和蛋白質篩選的工作量，也為抗體藥物研發開辟了新的思路。
在基於噬菌體展示技術開發的藥物中，最著名的是阿達木單抗，著名的藥王，用於治療類風濕性關節炎等自身免疫性疾病。在已經上市的幾十種抗體藥物中，利用噬菌體展示技術已經開發了近10，更多的抗體藥物正在開發中。
2018諾貝爾化學獎頒給了兩項研究成果。壹個是阿諾德酶的定向進化，另壹個是肽和抗體的噬菌體展示技術，由史密斯和溫特獲得。
除了上述，噬菌體在其他領域也做出了非常重要的貢獻，例如，在分子生物學領域，促進了包括DNA和RNA聚合酶在內的各種重要操作酶的發現和驗證。在生態領域，為生物多樣性等做出了巨大貢獻。我最期待的是它在醫學領域的巨大潛力。
病毒可以致病，可以治病，可以是武器，也可以是工具。作為病毒家族的重要成員，噬菌體的傳奇故事不斷上演。
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